БИОХИМИЯ УЧЕБНИК ДЛЯ ВУЗОВ - Е. С. Северина - 2004

РАЗДЕЛ 11. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ФУНКЦИЙ ОРГАНИЗМА

VII. Регуляция обмена ионов кальция и фосфатов

В организме взрослого человека содержится в среднем 1000 г кальция. Основным депо кальция в организме (99% всего кальция от общей массы) являются кости. В костях около 99% кальция присутствует в малорастворимой форме кристаллов гидроксиапатита [Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂Н₂О]. В виде фосфатных солей в костях находится лишь 1% кальция, который может легко обмениваться и играть роль буфера при изменениях концентрации кальция в плазме крови. Другой фонд кальция (1% от общей массы кальция) — кальций плазмы крови. В плазму крови кальций поступает из кишечника (с водой и пищей) и из костной ткани (в процессе резорбции).

Кальций — не только структурный компонент костной ткани. Ионы кальция играют ключевую роль в мышечном сокращении, увеличивают проницаемость мембраны клеток для ионов калия, влияют на натриевую проводимость клеток, на работу ионных насосов, способствуют секреции гормонов, участвуют в каскадном механизме свёртывания крови. Кроме этого, они служат важнейшими посредниками во внутриклеточной передаче сигналов.

Концентрация кальция внутри клеток зависит от его концентрации во внеклеточной жидкости. Пределы колебаний общей концентрации Са²⁺ в плазме крови здоровых людей составляют 2,12 — 2,6 ммоль/л, или 9 — 11 мг/дт. Кальций плазмы крови представлен в виде:

✵ несвязанного, ионизированного кальция (около 50%);

✵ ионов кальция, соединённых с белками, главным образом, с альбумином (45%);

✵ недиссоциирующих комплексов с цитратом, сульфатом, фосфатом и карбонатом (5%).

Биологически активной фракцией является ионизированный кальций, концентрация которого поддерживается в пределах 1,1 — 1,3 ммоль/л.

Изменение уровня кальция может привести к нарушению многих процессов: изменению порога возбудимости нервных и мышечных клеток, нарушению функционирования кальциевого насоса, снижению активности ферментов и нарушению гормональной регуляции метаболизма. Концентрация Са²⁺ в плазме регулируется с высокой точностью: изменение её всего на 1 % приводит в действие гомеостатические механизмы, восстанавливающие равновесие.

Основными регуляторами обмена Са²⁺ в крови являются паратгормон, кальцитриол и кальцитонин.

А. Паратгормон

Паратгормон (ПТГ) — одноцепочечный полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (около 9,5 кД), действие которого направлено на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в плазме крови.

1. Синтез и секреция ПТГ

ПТГ синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника — препрогормона, содержащего 115 аминокислотных остатков. Во время переноса в ЭР от препрогормона отщепляется сигнальный пептид, содержащий 25 аминокислотных остатков. Образующийся прогормон транспортируется в аппарат Гольджи, где происходит превращение предшественника в зрелый гормон, включающий 84 аминокислотных остатка (ПТГ,_1-84). Паратгормон упаковывается и хранится в секреторных гранулах (везикулах). Интактный паратгормон может расщепляться на короткие пептиды: N-концевые, С-концевые и срединные фрагменты. N-конце- вые пептиды, содержащие 34 аминокислотных остатка, обладают полной биологической активностью и секретируются железами наряду со зрелым паратгормоном. Именно N-концевой пептид отвечает за связывание с рецепторами на клетках-мишенях. Роль С-концевого фрагмента точно не установлена. Скорость распада гормона уменьшается при низкой концентрации ионов кальция и увеличивается, если концентрация ионов кальция высока.

Секреция ПТГ регулируется уровнем ионов кальция в плазме: гормон секретируется в ответ на снижение концентрации кальция в крови.

2. Роль паратгормона в регуляции обмена кальция и фосфатов

Органы-мишени для ПТГ — кости и почки. В клетках почек и костной ткани локализованы специфические рецепторы, которые взаимодействуют с паратгормоном, в результате чего инициируется каскад событий, приводящий к активации аденилатциклазы. Внутри клетки возрастает концентрация молекул цАМФ, действие

которых стимулирует мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных запасов. Ионы кальция активируют киназы, которые фосфорилируют особые белки, индуцирующие транскрипцию специфических генов.

В костной ткани рецепторы ПТГ локализованы на остеобластах и остеоцитах, но не обнаружены на остеокластах. При связывании паратгормона с рецепторами клеток-мишеней остеобласты начинают усиленно секретировать инсулиноподобный фактор роста 1 и цитокины. Эти вещества стимулируют метаболическую активность остеокластов. В частности, ускоряется образование ферментов, таких как щелочная фосфатаза и коллагеназа, которые воздействуют на компоненты костного матрикса, вызывают его распад, в результате чего происходит мобилизация Са²⁺ и фосфатов из кости во внеклеточную жидкость (рис. 11-37).

Рис. 11-37. Биологическое действие паратгормона. 1 — стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 — стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 — активирует образование кальцитриола, 1,25(OН)₂D₃ в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са²⁺ в кишечнике; 4 — повышает концентрацию кальция в межклеточной жидкости, тормозит секрецию ПТГ. МКЖ — межклеточная жидкость.

В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой, уменьшает реабсорбцию фосфатов.

Кроме того, паратгормон индуцирует синтез кальцитриола (1,25(OН)₂D₃), который усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Таким образом, паратгормон восстанавливает нормальный уровень ионов кальция во внеклеточной жидкости как путём прямого воздействия на кости и почки, так и действуя опосредованно (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую оболочку кишечника, увеличивая в этом случае эффективность всасывания Са²⁺ в кишечнике. Снижая реабсорбцию фосфатов- из почек, паратгормон способствует уменьшению концентрации фосфатов во внеклеточной жидкости.

3. Гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе нарушается механизм подавления секреции паратгормона в ответ на гиперкальциемию. Это заболевание встречается с частотой 1:1000. Причинами могут быть опухоль околощитовидной железы (80%) или диффузная гиперплазия желёз, в некоторых случаях рак паращитовидной железы (менее 2%). Избыточная секреция паратгормона приводит к повышению мобилизации кальция и фосфатов из костной ткани, усилению реабсорбции кальция и выведению фосфатов в почках. Вследствие этого возникает гиперкальциемия, которая может приводить к снижению нервно- мышечной возбудимости и мышечной гипотонии. У больных появляются общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость и боли в отдельных группах мышц, увеличивается риск переломов позвоночника, бедренных костей и костей предплечья. Увеличение концентрации фосфата и ионов кальция в почечных канальцах может служить причиной образования в почках камней и приводит к гиперфосфатурии и гипофосфатемии.

Вторичный гиперпаратиреоз встречается при хронической почечной недостаточности и дефиците витамина D₃и сопровождается гипокальциемией, связанной в основном с нарушением всасывания кальция в кишечнике из-за угнетения образования кальцитриола поражёнными почками. В этом случае секреция паратгормона увеличивается. Однако повышенный уровень паратгормона не может нормализовать концентрацию ионов кальция в плазме крови вследствие нарушения синтеза кальцитриола и снижения всасывания кальция в кишечнике. Наряду с гипокальциемией, нередко наблюдают гиперфостатемию. У больных развивается повреждение скелета (остеопороз) вследствие повышения мобилизации кальция из костной ткани. В некоторых случаях (при развитии аденомы или гиперплазии околощитовидных желёз) автономная гиперсекреция паратгормона компенсирует гипокальциемию и приводит к гиперкальциемии (третичный гиперпаратиреоз).

4. Гипопаратиреоз

Основной симптом гипопаратиреоза, обусловленный недостаточностью паращитовидных желёз, — гипокальциемия. Понижение концентрации ионов кальция в крови может вызвать неврологические, офтальмологические нарушения и нарушения ССС, а также поражения соединительной ткани. У больного гипопаратиреозом отмечают повышение нервно-мышечной проводимости, приступы тонических судорог, судороги дыхательных мышц и диафрагмы, ларингоспазм.

Б. Кальцитриол

Как и другие стероидные гормоны, кальцитриол синтезируется из холестерола.

Действие гормона направлено на повышение концентрации кальция в плазме крови.

1. Строение и синтез кальцитриола

В коже 7-дегидрохолестерол (провитамин D₃) превращается в непосредственного предшественника кальцитриола — холекальциферол (витамин D₃). В ходе этой неферментативной реакции под влиянием УФ-излучения связь между девятым и десятым атомами углерода в молекуле холестерола разрывается, раскрывается кольцо В, и образуется холекальциферол (рис. 11-38). Так образуется в организме человека большая часть витамина D₃, однако небольшое его количество поступает с пищей и всасывается в тонком кишечнике вместе с другими жирорастворимыми витаминами.

Рис. 11-38. Схема синтеза кальцитриола. 1 — холестерол является предшественником кальцитриола; 2 — в коже 7-дегидрохолестерол неферментативно превращается в холекальциферол; 3 — в печени 25-гидроксилаза превращает холекальциферол в кальцидиол; 4 — в почках образование кальцитриола катализируется 1α-гидроксилазой.

В эпидермисе холекальциферол связывается со специфическим витамин D-связывающим белком (транскальциферином), поступает в кровь и переносится в печень, где происходит гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием кальцидиола [25-гидроксихолекальциферол, 25(ОН)D₃]. В комплексе с витамин D-связывающим белком кал ьцид иол транспортируется в почки и гидроксилируется по первому углеродному атому с образованием кальцитриола [1,25(ОН)₂D₃]. Именно 1,25(ОН)₂D₃представляет собой активную форму витамина D₃.

Гидроксилирование, протекающее в почках, является скорость-лимитирующей стадией. Эта реакция катализируется митохондриальным ферментом 1α-гидроксилазой. Паратгормон индуцирует 1α-гидроксилазу, тем самым стимулируя синтез 1,25(ОН)₂D₃. Низкая концентрация фосфатов и ионов Са²⁺ в крови также ускоряет синтез кальцитриола, причём ионы кальция действуют опосредованно через паратгормон.

При гиперкальциемии активность 1α-гидроксилазы снижается, но повышается активность 24α-гидроксилазы. В этом случае увеличивается продукция метаболита 24,25(ОН)₂D₃, который, возможно, и обладает биологической активностью, но роль его окончательно не выяснена.

2. Механизм действия кальцитриола

Кальцитриол оказывает воздействие на тонкий кишечник, почки и кости. Подобно другим стероидным гормонам, кальцитриол связывается с внутриклеточным рецептором клетки- мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. Так, например, в клетках кишечника кальцитриол индуцирует синтез Са²⁺-переносящих белков, которые обеспечивают всасывание ионов кальция и фосфатов из полости кишечника в эпителиальную клетку кишечника и далее транспорт из клетки в кровь, благодаря чему концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов. При недостатке кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани, что приводит к развитию рахита и остеомаляции. Обнаружено также, что при низкой концентрации ионов кальция кальцитриол способствует мобилизации кальция из костной ткани.

3. Рахит

Рахит — заболевание детского возраста, связанное с недостаточной минерализацией костной ткани. Нарушение минерализации кости — следствие дефицита кальция. Рахит может быть обусловлен следующими причинами: недостатком витамина D₃ в пищевом рационе, нарушением всасывания витамина D₃ в тонком кишечнике, снижением синтеза предшественников кальцитриола из-за недостаточного времени пребывания на солнце, дефектом 1а-гидроксилазы, дефектом рецепторов кальцитриола в клетках- мишенях. Всё это вызывает снижение всасывания кальция в кишечнике и снижение его концентрации в крови, стимуляцию секреции паратгормона и вследствие этого мобилизацию ионов кальция из кости. При рахите поражаются кости черепа; грудная клетка вместе с грудиной выступает вперёд; деформируются трубчатые кости и суставы рук и ног; увеличивается и выпячивается живот; задерживается моторное развитие. Основные способы предупреждения рахита — правильное питание и достаточная инсоляция.

В. Роль кальцитонина в регуляции обмена кальция

Кальцитонин — полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков с одной дисуль- фидной связью. Гормон секретируется парафолликулярными К-клетками щитовидной железы или С-клетками паращитовидных желёз в виде высокомолекулярного белка-предшественника. Секреция кальцитонина возрастает при увеличении концентрации Са²⁺ и уменьшается при понижении концентрации Са²⁺ в крови. Кальцитонин — антагонист паратгормона. Он ингибирует высвобождение Са²⁺ из кости, снижая активность остеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается. Это вызывает ускорение мобилизации кальция из костной ткани, что приводит к развитию остеопороза.