Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ VI. БІОХІМІЯ ФІЗІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ ТА СПЕЦІАЛІЗОВАНИХ ТКАНИН
ГЛАВА 29. БІОХІМІЯ ЗГОРТАЛЬНОЇ І ФІБРИНОЛІТИЧНОЇ СИСТЕМ КРОВІ
29.2. ЗГОРТАЛЬНА СИСТЕМА КРОВІ: КОМПОНЕНТИ, МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
До складу згортальної системи крові входять ферментативні та неферментативні білки плазми, тканин, надмолекулярні комплекси, іони кальцію.
Процес згортання крові та утворення кров’яного згустку становлять каскад послідовних ферментативних реакцій, що каталізуються спеціалізованими білками — факторами згортання. У каскадній системі згортання крові кожний білковий фактор спричиняє активації наступного компонента каскаду за принципом профермент (неактивний) —► фермент (активний), що забезпечуєпослідовне лавиноподібне посилення процесу та реалізує швидку захисну реакцію на травму судини.
Номенклатура (нумерація та тривіальні позначення) факторів згортання крові (згідно з рекомендаціями Міжнародного номенклатурного комітету):
Фактор І (фібриноген).
Фактор ІІ (протромбін).
Фактор ІІІ (тканинний тромбопластин).
Фактор ІV (іони кальцію).
Фактор V (проакцелерин).
Фактор VІІ (проконвертин).
Фактор VІІІ (антигемофільний глобулін А, фактор Віллебранда).
Фактор ІХ (антигемофільний глобулін В, фактор Кристмаса).
Фактор X (фактор Стюарта-Провера).
Фактор ХІ (фактор Розенталя, або плазмовий попередник тромбопластину).
Фактор ХІІ (фактор Хагемана).
Фактор ХІІІ (фібринстабілізуючий фактор).
Поряд із зазначеними основними факторами коагуляції, що містяться переважно в плазмі крові, існують тромбоцитарні фактори коагуляції, які беруть участь на різних етапах судинно-тромбоцитарного, коагуляційного гемостазу та фібринолізу. Тромбоцитарні фактори коагуляції звичайно позначають латинською літерою Р (від англ. platelets — пластинки (кров’яні)) із цифровими індексами: P1-P11.
Механізми активації та функціонування каскадної системи згортання крові
Каскадний ланцюг згортання крові може включатися за рахунок активації двох альтернативних механізмів: внутрішнього та зовнішнього шляхів (механізмів) коагуляції, що розрізняються початковими реакціями та конвергують в єдиний загальний шлях коагуляції, який починається з активації фактора Х.
Центральною молекулярною подією в реалізації процесу коагуляції крові є утворення активного фактора Х (фактора Стюарта-Провера).
Фактор Х — це Са2+-залежний глікопротеїн, що синтезується в печінці при участі вітаміну К. Він складається з легких та важких поліпептидних ланцюгів, що з’єднані дисульфідними місточками, й активується шляхом обмеженого протеолізу. Активований фактор Х (ф.Ха) є сериновою протеїназою, що перетворює протромбін (ф.II) в активний тромбін (ф.IIа), необхідний для трансформації фібриногену (ф.I) в фібрин — основу фібринового згустку або тромбу.
Взаємозв’язок між внутрішнім, зовнішнім та загальним кінцевим шляхами в процесі згортання крові подано на рис. 29.1.
Рис. 29.1. Схема взаємовідносин між внутрішнім, зовнішнім та загальним кінцевим шляхами коагуляції.
Внутрішній шлях коагуляції активується при взаємодії крові з «чужою» поверхнею (поверхнею, що змочується), якою в організмі є поверхня ендотелію (за умов зменшення швидкості кровотоку в зоні аномальної судинної стінки) або адгезованих тромбоцитів. В умовах in vitro такою змочуваною поверхнею є стінки скляного посуду, з якими контактує кров.
Коагуляція крові за внутрішнім шляхом складається з таких послідовних етапів:
1. Активація фактора XII (ф. Хагемана) — відбувається при взаємодії крові з поверхнею за умов протеолітичної дії калікреїну, який відщеплює від ф.ХII пептидний фрагмент із молекулярною масою 28 кД, утворюючи активний фактор ХIIа.
2. Активація фактора XI — відбувається під впливом фактора ХIIа, який утворює з фактора ХI фактор ХI (активний тромбопластин плазми).
3. Активація фактора IX (ф. Кристмаса) — відбувається під впливом фактора ХIa, який відщеплює від фактора ІХ пептидний фрагмент із м.м. 9 кД, утворюючи активну серинову протеїназу — фактор ІХа. Процес потребує присутності іонів Са2+.
4. Активація фактора Х — при функціонуванні «внутрішнього шляху» коагуляції активація фактора Х відбувається за рахунок протеолітичної дії фактора IХа, який відщеплює від фактора Х пептидні фрагменти з утворенням активних форм серинової протеїнази — фактора Ха, — яка складається з двох молекулярних форм (Ха-α та Ха-β). Процес перебігає при участі білка-модифікатора — фактора VIII (антигемофільного глобуліну А) — та іонів Са2+.
5. Активація фактора II (протромбіну) — перетворення протромбіну в тромбін (фактор IIа) відбувається під впливом протеїнази Ха за умов присутності іонів Са2+ та активної форми проакцелерину (фактора V3). Активація протромбіну відбувається на поверхні тромбоцитів за участю фосфоліпідів тромбоцитарних мембран; присутність акцелерину (фактора V3) тромбоцитів необхідна для зв’язування фактора Хa, вона збільшує швидкість реакції в десятки тисяч разів. Результатом процесу є утворення тромбіну — основного ферменту згортальної системи крові, який є сериновою протеїназою з м.м. 34 кД, що має трипсиноподібну активність. Протромбін людини складається з двох ланцюгів — легкого та важкого (36 та 264 амінокислотних залишків, відповідно); пептидні ланцюги в молекулі тромбіну зв’язані з глюкозаміном та сіаловою кислотою.
6. Перетворення фібриногену в фібрин — заключний етап коагуляційного каскаду. Фібриноген — це глікопротеїн із м.м. 340 кД, що складається з шести поліпептидних ланцюгів (два Аα-ланцюги, два Вβ-ланцюги та два γ-ланцюги; структура молекули фібриногену — (Аα)2 (Вβ)2γ2). Тромбін розщеплює чотири пептидні зв’язки типу -Arg-Gly- в молекулі фібриногену, що призводить до утворення вільних пептидів фібрину-мономера.
Молекули фібрину-мономера спонтанно агрегують, утворюючи довгі нерозчинні нитки фібрилярного фібрину, тобто фібринові згустки. У подальшому під дією ферменту трансглутамінази (фактора XIII) відбувається зшивання окремих молекул фібрину-мономера з утворенням фібрину-полімеру. Така стабілізація фібринової сітки отримала назву ретракції згустка крові.
Зовнішній шлях коагуляції активується за умов пошкодження кровоносних судин та оточуючих тканин і надходження в кров ліпопротеїнового тканинного фактора, який у сучасній літературі позначається як фактор III (тканинний тромбопластин).
Фактор III, що діє як білок-модифікатор, спричиняє активацію фактора VII (проконвертину), перетворюючи останній в активну протеїназу — фактор VII3 (конвертин). Конвертин разом з іонами Са2+ активує фактор Х, тобто запускає загальний шлях коагуляції за розглянутою вище схемою:
Після утворення тканинного тромбопластину, що є швидкість-лімітуючим фактором згортання крові за механізмом зовнішнього шляху, подальша коагуляція відбувається надзвичайно швидко і кров’яний згусток утворюється протягом декількох секунд.
Загальну схему каскаду коагуляції крові за внутрішнім та зовнішнім шляхами подано на рисунку 29.2.
Рис. 29.2. Каскад реакцій згортання (коагуляції) крові за внутрішнім — а (активація фактора ХІІ) та зовнішнім — б (утворення тканинного тромбопластину — фактора III) шляхами.
Роль вітаміну К у реакціях каскаду коагуляції
Вітамін К — жиророзчинний вітамін, що існує у вигляді двох вітамерів (К1 та К2), є необхідним кофактором реакцій коагуляції. При його відсутності порушується формування функціонально активних факторів згортальної системи — фф. II, VII, IX та X. Біохімічний механізм дії вітаміну К полягає в його участі у функціонуванні ферментної системи, яка перетворює глутамінову кислотупептидних ланцюгів зазначених факторів коагуляцію в γ-карбоксиглутамінову кислоту. Зокрема, в молекулі протромбіну відбувається γ-карбоксилювання глутамату в положеннях 7, 8, 15, 17, 20, 21, 26, 27, 30 та 33.
γ-Карбоксилювання білкових факторів коагуляції збільшує спорідненість їх молекул з іонами Са2+, які необхідні для зв’язування білків із мембранними фосфоліпідами та запуску каскаду коагуляції. Авітаміноз К супроводжується підвищеною кровоточивістю; декальцинована кров не згортається.
Спадкові порушення процесу згортання крові
Порушення у функціонуванні системи згортання крові — коагулопатії можуть розвиватися внаслідок генетичного дефекту в синтезі плазмових чи тромбоцитарних факторів коагуляції і клінічно характеризуються зниженням згортальної активності крові, схильністю до кровотеч. Найбільш поширеними спадковими коагулопатіями є:
1. Гемофілії — коагулопатії, що виникають внаслідок спадкової відсутності одного або декількох факторів згортальної системи плазми. Гемофілії проявляються значними кровотечами, які з’являються навіть при незначних пошкодженнях кровоносних судин і є небезпечними для життя. Виділяють:
- гемофілію А (хворобу Віллебранда) — розвивається за умов нестачі фактора VIII, синтез якого пов’язаний із Х-хромосомою; наслідується за рецесивним типом, проявляючись в осіб чоловічої статі;
- гемофілію В (хворобу Кристмаса) — розвивається за умов порушення синтезу фактора IX;
- гемофілію С — розвивається при порушенні синтезу фактора XI, клінічно характеризується менш вираженими кровотечами, ніж гемофілії А та В.
2. А-(гіпо-)фібриногенемії — характеризуються повною або частковою відсутністю в плазмі фібриногену. Патологія наслідується як автосомна рецесивна хвороба, при якій спостерігаються тяжкі кровотечі внаслідок повної відсутності здатності крові до коагуляції.
3. Дисфібриногенемії — коагулопатії, які виникають при амінокислотних замінах у первинній структурі молекул фібриногену. Аномальні молекули фібриногену мають змінену конформацію, що утруднює нормальний процес перетворення фібриногену у фібрин.