Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ III. МЕТАБОЛІЗМ ОСНОВНИХ КЛАСІВ БІОМОЛЕКУЛ
ГЛАВА 12. МЕТАБОЛІЗМ ВУГЛЕВОДІВ. II. АЛЬТЕРНАТИВНІ ШЛЯХИ ОБМІНУ МОНОСАХАРИДІВ. РЕГУЛЯЦІЯ ОБМІНУ ГЛЮКОЗИ
12.1. ПЕНТОЗОФОСФАТНИЙ ШЛЯХ МЕТАБОЛІЗМУ ГЛЮКОЗИ
Гліколітичний шлях окислення глюкози генерує НАДН та АТФ як джерела енергії для ендергонічних процесів у біологічних системах. Разом з тим, існує альтернативний механізм метаболізму глюкози — пентозофосфатний (фосфоглюконатний) шлях, в результаті функціонування якого утворюється інший тип метаболічної енергії, а саме — відновлений НАДФ+ (НАДФН), що в подальшому використовується у різних реакціях відновлювального біосинтезу, зокрема синтезу ліпідів. Крім генерації НАДФН, пентозофосфатний шлях є постачальником пентоз, необхідних для синтезу багатьох важливих біомолекул.
Загальна характеристика пентозофосфатного шляху
Реакції та ферменти пентозофосфатного шляху (ПФШ) окислення глюкози локалізовані в цитозолі клітин.
Сумарне рівняння процесу має вигляд:
Як випливає з рівняння реакції, в результаті реакцій ПФШ одна (з шести) молекула глюкозо-6-фосфату повністю окислюється з вивільненням діоксиду вуглецю та акумуляцією відновлювальних еквівалентів (дванадцяти атомів водню) у вигляді НАДФН.
Загальний процес складається із двох стадій:
I стадія — окислювальна, в ході якої активована молекула глюкози (шість молекул глюкозо-6-фосфату) дегідрується та декарбоксилюється з утворенням фосфорильованої пентози — рибулозо-5-фосфату (шість молекул); на відміну від гліколізу, акцептором водню в реакціях дегідрування є НАДФ+:
II стадія — стадія ізомерних перетворень, в ході якої рибулозо-5-фосфат (шість молекул) знову перетворюється на глюкозо-6-фосфат (п’ять молекул):
Специфічними для цієї стадії є ферменти транскетолаза та трансальдолаза, що каталізують реакції міжмолекулярного переносу дво- та тривуглецевих карбонільних радикалів:
Радикал, що транспортується транскетолазою (тіаміндифосфатозалежним ферментом).
Радикал, що транспортується трансальдолазою.
Завдяки дії транскетолази та трансальдолази утворюються численні проміжні метаболіти ПФШ, а саме: фосфорильовані похідні вуглеводів — С5 (ізомери рибулозо-5-фосфату — рибозо-5-фосфат, ксилулозо-5-фосфат), С3 (тріозофосфати), С7 (седогептулозо-7-фосфат), С4 (еритрозо-4-фосфат), С6 (фруктозо-6-фосфат).
Пентозофосфатний цикл окислення глюкози
У результаті функціонування двох стадій пентозо- фосфатного шляху метаболізму глюкози відбувається послідовне перетворення гексоз на пентози та навпаки (пентоз на гексози), що дозволяє представити зазначені перетворення у вигляді метаболічного циклу — пентозофосфатного циклу (ПФЦ) окислення глюкози (рис. 12.1).
Рис. 12.1. Схема пентозофосфатного циклу окислення глюкози (Г-6-Ф — глюкозо-6-фосфат; Фр-6-Ф — фруктозо-6-фосфат; Ри-5-Ф — рибулозо-5-фосфат; ПВК — піруват).
Як випливає з наведеної схеми, реакції ПФЦ шунтують гліколітичний шлях перетворення глюкози до пірувату, у зв’язку з чим одна з назв метаболічного шляху, що розглядається, — «гексозомонофосфатний шунт окислення глюкози».
Враховуючи, що в ході пентозофосфатного циклу (ПФЦ) відбувається циклічне перетворення шести- та п’ятивуглецевих молекул, тобто гексоз (С6) на пентози (С5) з виділенням шести молекул С1 (СО2), можна подати таку 5 х (2 сз) формалізовану модель циклу:
Ферментативні реакції пентозофосфатного циклу
I стадія. Окислювальна стадія полягає в послідовному дегідруванні двох метаболітів ПФЦ — вихідного субстрату глюкозо-фосфату та інтермедіату 6-фосфоглюконату НАДФ-залежними дегідрогеназами.
I.1. Окислення глюкозо-6-фосфату (шести молекул) до 6-фосфоглюконолактону (фермент — НАДФ-залежна глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа) з подальшим гідролізом лактону до 6-фосфоглюконату (фермент — лактоназа):
1.2. Окислювальне декарбоксилювання 6-фосфоглюконату до кетопентози — D-рибулозо-5-фосфату (фермент — НАДФ-залежна 6-фосфоглюконатдегідрогеназа):
Утворенням рибулозо-5-фосфату (який може легко перетворюватися в свій ізомер рибозо-5-фосфат), тобто окислювальною стадією, функціонування пентозо-фосфатного шляху може завершуватися. Така метаболічна ситуація відбувається в печінці, надниркових, статевих залозах, лактуючій молочній залозі, тобто в тканинах з переважанням анаболічних процесів із збалансованою потребою в НАДФН (необхідному для синтезу жирних кислот, стероїдів) та рибозо-5-фосфаті (необхідному для синтезу нуклеотидів, нуклеїнових кислот) (рис. 12.2).
Рис. 12.2. Схема функціонування пентозофосфатного шляху в клітинах тканин із збалансованими потребами в НАДФН та пентозофосфатах.
Позначення: див. рис. 12.1; Р-5-Ф - рибозо-5-фосфат.
II стадія. Ця стадія починається з ізомеризації рибулозо-5-фосфату і полягає в ізомерних перетвореннях цукрофосфатів.
II.1. Ізомеризація шести молекул рибулозо-5-фосфату шляхом його перетворення в чотири молекули ксилулозо-5-фосфату (фермент — фосфопентоепімераза) та в дві молекули рибозо-5-фосфату (фермент — фосфопентоізомераза):
II.2. Перша транскетолазна реакція — взаємодія двох молекул ксилулозо-5-фосфату з двома молекулами рибозо-5-фосфатом з утворенням гліцеральдегід-3-фосфату та седогептулозо-7-фосфату (по дві молекули, відповідно):
II.3. Трансальдолазна реакція — взаємодія двох молекул седогептулозо-7-фосфату з двома молекулами гліцеральдегід-3-фосфату з утворенням еритрозо-4-фосфату та фруктозо-6-фосфату (по дві молекули, відповідно):
Ці етапи є перетином ПФШ із гліколізом: гліцеральдегід-3-фосфат, що утворився на етапі II.2., може надходити до фонду метаболітів гліколізу, або продукти реакції II.3. вступають в другу транскетолазну реакцію, тобто перетворюються по шляху ПФЦ.
II.4. Друга транскетолазна реакція полягає у взаємодії двох молекул ксилулозо-5-фосфату (утворених в реакції II. 1.) із двома молекулами еритрозо-4- фосфату (утвореним у попередній реакції — II.3.); продукти реакції — гліцеральдегід-3-фосфат та фруктозо-6-фосфат (по дві молекули):
II.5. Дві молекули гліцеральдегід-3-фосфату, утворені в реакції II.4, можуть (через стадію ізомеризації в діоксіацетонфосфат) конденсуватися в молекулу фруктозо-6-фосфату:
II.6. Ізомеризація п’яти молекул фруктозо-6-фосфату (утворених у реакціях II.3, II.4 та II.5) в п’ять молекул глюкозо-6-фосфату (фермент — фосфогексоізомераза) завершує пентозофосфатний цикл.
Метаболічну карту реакцій пентозофосфатного циклу окислення глюкози подано на рис. 12.3.
Рис. 12.3. Схема реакцій пентозофосфатного циклу.
Позначення: Г-6-Ф — глюкозо-6-фосфат; 6-Ф-Г — 6-фосфоглюконат; Ри-5-Ф — рибулозо-5-фосфат; Кси-5-Ф — ксилулозо-5-фосфат; Р-5-Ф — рибозо-5-фосфат; Г-3-Ф — гліцеральдегід-3-фосфат; ДОАФ — діоксіацетонфосфат; Се-7-Ф — седугептулозо-7-фосфат; Ер-4-Ф — еритрозо-4-фосфат; Фр-6-Ф — фруктозо-6-фосфат; Фр-1,6-диФ — фруктозо-1,6-дифосфат.
У результаті реакцій, що розглянуті, шість молекул глюкозо-6-фосфату перетворюються на п’ять молекул глюкозо-6-фосфату, тобто процес має вигляд метаболічного циклу, як було зазначено вище.
Фізіологічне значення пентозофосфатного шляху
Пентозофосфатний шлях окислення глюкози має важливе фізіологічне значення для функціонування інших анаболічних (біосинтетичних) механізмів, а саме:
1) за рахунок функціонування пентозофосфатного шляху метаболізму глюкози в організмі утворюється приблизно половина пулу НАДФН (решта — в результаті дії НАДФ-залежних ізоцитратдегідрогенази та малатдегідрогенази), що використовується у відновлювальних синтезах жирних кислот та стероїдів;
2) пентозо-фосфатний шлях є постачальником рибозо-5-фосфату, який використовується для утворення нуклеотидів нуклеїнових кислот ДНК та РНК, коферментних біомолекул НАД (НАДФ), ФАД, АТФ, КоА, циклічних нуклеотидів 3',5'-АМФ та 3',5'-ГМФ;
У зв’язку із зазначеними біохімічними функціями, реакції пентозофосфатного шляху найбільш активно перебігають у тканинах із вираженим анаболізмом, у клітинах яких найбільш інтенсивно відбуваються синтези ліпідів, вільних нуклеотидів та нуклеїнових кислот — у жировій тканині, печінці, молочній залозі в період лактації, корі надниркових залоз, сім’яниках. У тканинах з переважанням окислювального метаболізму, зокрема скелетних м’язах, реакції пентозофосфатного шляху перебігають на дуже низькому рівні.
Оскільки при циклічному функціонуванні пентозофосфатного шляху основним продуктом усього процесу є саме генерація НАДФН, ПФШ має характер метаболічного циклу (ПФЦ — рис. 12.1) в адипоцитах жирової тканини, де головною його функцією є саме генерація відновлювальних еквівалентів для синтезу ліпідів (тобто існує переважання потреб в НАДФН над потребами в пентозофосфатах). У решті клітин із високим анаболічним потенціалом (де відбувається активний синтез як ліпідів, так і нуклеотидів) — тканини із збалансованими потребами в НАДФН та пентозофосфатах — пентозофосфатний шлях або закінчується на окислювальній стадії (рис. 12.2), або переходить в гліколітичний шлях окислення глюкози на етапі утворення тріозофосфатів;
3) пентозофосфатний шлях активно функціонує в еритроцитах людини. Біологічне значення функціонування ПФЦ у цих клітинах полягає в генерації НАДФН, що необхідний для протидії перекисному окисленню ненасичених жирних кислот фосфоліпідів еритроцитарних мембран, тобто для попередження гемолізу еритроцитів.
Спадкова недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази проявляється підвищеною схильністю еритроцитів хворих до гемолізу, особливо в разі прийому деяких лікарських засобів (аспірину, сульфаніламідів, протималярійного препарату Примахіну). Такі ж порушення у пацієнтів із дефектом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази спричиняє споживання бобів Vicia faba («фавізм») — захворювання, яким страждають мільйони населення в країнах Африки та Азії.