Биотехнология - Ю.О. Сазыкин 2006

Общая биотехнология
Система GMP производства и контроля качества лекарственных средств

В современных условиях рынок лекарственных средств является в полном смысле слова международным. Лекарство может производиться на одном континенте, а потребляться на другом. Потребитель отделен от производителя тысячами километров. Систематически возрастает разнообразие и лекарств, и лекарственных форм. Растет конкуренция между их производителями. Лекарственные средства производятся в странах с разным социальным строем, различиями в национальных традициях и обычаях; предприятия по производству лекарств могут работать в резко отличающихся климатических зонах и т.п.

Лекарственные средства относятся к тому виду продукции, оценить качество, эффективность и безопасность которого потребителю не всегда легко, так как для этого нужны специализированные лаборатории.

Общеизвестно, что качество лекарственного средства гарантирует фармакопея, имеющая законодательный характер. Однако уже с середины XX в. появилась необходимость еще в одном документе. Этот документ (или точнее, свод документов) — GMP — Good Manufacturing Practice — хорошо (правильно) организованное производство (лекарственных средств) — не заменяет фармакопеи, а, дополняя ее, служит одной конечной цели — гарантировать потребителю высокое качество лекарственных средств. Если фармакопея относится непосредственно к лекарственному средству, то официальное название этого документа в переводе «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» — к предприятию, на котором производится лекарство.

Правила GMP — требования к регламенту производства лекарственных средств, обеспечивающему высокую культуру работы на предприятии в отношении всех выпускаемых лекарственных препаратов, — носят официальный характер и составляют перечень руководящих нормативных документов. Они обязательны для всех предприятий, выпускающих как готовые лекарственные средства, так и субстанции — биологически активные вещества, предназначенные для изготовления готовых лекарственных средств. Несоблюдение указанных правил ведет к налагаемым на предприятие санкциям, вплоть до его закрытия.

Впервые правила GMP были приняты в 1963 г. в США. Однако реальную международную значимость они приобрели в 1969 г., когда под эгидой ВОЗ около ста государств мира заключили многостороннее соглашение, приняв документ, который назывался «Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле». Подчеркивалось, что новый документ вводится «для оказания помощи органам здравоохранения импортирующих стран в оценке технического уровня производства и качества закупаемых ими лекарственных средств».

Принятие такого документа означало, что фармакопея в качестве единственного барьера, гарантирующего эффективность и безопасность лекарств, стала недостаточна. Поэтому потребовалось усиление контроля выпускаемой фармацевтической продукции. Заключенное соглашение давало определенные права и экспортерам лекарственных средств, стремящимся расширить рынок сбыта продукции. Однако экспортерам, чтобы воспользоваться этими правами, было необходимо выполнение трех условий:

✵ регистрация лекарственных средств в стране, где производится продукция;

✵ государственное инспектирование фармацевтических предприятий;

✵ правила GMP должны быть официально приняты.

В дальнейшем, с 1975 г., этот документ неоднократно совершенствовался. В настоящее время кроме международных правил GMP, принятых ВОЗ, существуют национальные правила GMP, принятые более чем в 30 странах (США, Великобритании, Японии и др.), и региональные, например, правила GMP Европейского сообщества, Ассоциации стран Юго-Восточной Азии, Арабского Союза производителей фармпрепаратов и др.

По разным причинам эти документы несколько разнятся. Одна из причин этого, например, стремление облегчить реализацию продукции на внутреннем рынке (иногда временно) для того, чтобы получить возможность в дальнейшем выйти на международный рынок.

В России, как следует из федеральной целевой программы «Развитие медицинской промышленности в 1998 — 2000 гг. и на период до 2005 г.» одной из важнейших задач, связанных с развитием фармацевтической промышленности, являлась «разработка и внедрение национального отраслевого стандарта GMP». Эта работа велась с учетом введенного в 1992 г. руководящего нормативного документа (РД 64-125 — 91), относящегося к правилам GMP. В феврале 1998 г. этот документ был пересмотрен, дополнен некоторыми разделами и утвержден министром здравоохранения Российской Федерации (ОСТ 42-510 — 98).

Правила GMP в их современном виде имеют сходную рубрикацию независимо от того, являются ли они национальными, региональными или международными, и состоят из восьми разделов.

В первом разделе — «Терминология» дается определение ключевых понятий, используемых в документе. Во избежание излишних дискуссий их уточнение необходимо в случае возникновения конфликтных ситуаций.

Начинается раздел с определения фармацевтического производства. Далее следуют определения таких понятий как процессы производства, мероприятия, материалы, помещения и т.д.

Во втором разделе — «Обеспечение качества» указаны обязательные мероприятия, включающие укомплектованность персоналом и наличие сотрудников, ответственных за качество продукции; регистрацию этапов производства; определяется порядок возврата серий продукции при нарушении ее качества; выяснение причин нарушений качества и т.д.

Третий раздел (с несколькими подразделами) касается персонала фармацевтического предприятия. В нем подчеркивается обязательность профильного образования для руководителя фармацевтического предприятия (но не владельца), обязательность четкого разграничения функций руководящих работников. Специально оговаривается порядок подготовки персонала, личная гигиена и поведение персонала особенно в «чистых» помещениях. Перечисляются правила пользования и поддержания в функциональном состоянии технологической одежды. Наконец, перечисляются инструкции для персонала, порядок доведения их до сведения работников и т.д.

В качестве примера повышенного внимания к персоналу фармацевтических предприятий, можно отметить, что в некоторых национальных правилах GMP предлагается даже предварительное тестирование и отбор работников «чистых» помещений по стереотипу: в определенных случаях предпочитаются флегматики, «делающие меньше лишних движений», но в то же время сангвиникам и холерикам никто не препятствует быть владельцами предприятий, коммерческими директорами и т. п.

Еще один пример — внимание к гигиене персонала. В некоторых национальных правилах GMP существует даже рекомендация о времени принятия душа — только после работы, так как после горячей воды возможно шелушение кожи, что противопоказано для работы в «чистых» помещениях.

Четвертый раздел правил GMP касается соответствия фармацевтическому производству зданий и помещений. В нем содержится свыше сорока требований, хотя такое требование, как обязательное расположение фармацевтического предприятия вне жилых зон и на большом расстоянии от других производств, отрицательно влияющих (вследствие загрязнения атмосферы и т.д.) на качество фармацевтической продукции, выполнить очень трудно.

Правила GMP применительно к особенностям именно биотехнологического производства заключаются в следующем. При работе с продуцентами-рекомбинантами принимаются меры предосторожности, предусмотренные специальными инструкциями. Это касается, в частности, систем вентиляции помещений, их изоляции и т.д.

Особые требования к биотехнологическому производству должны соблюдаться в антибиотической промышленности. Учитывая аллергенность беталактамных структур, рекомендуется производственные процессы, связанные с производством пенициллина и его производных, вести в отдельных помещениях. Пенициллин по сравнению со многими другими выпускаемыми промышленностью антибиотиками малотоксичен. Однако аллергенность, как известно, проявляется при исключительно малых концентрациях вещества, поэтому микроколичества пенициллина при попадании в препараты других антибиотиков и вообще в другую продукцию могут вызвать нежелательные последствия. Для работы с пенициллином рекомендуется использовать отдельные емкости, трубопроводы и т.п.

Пятый раздел правил GMP относится к технологическому оборудованию, начиная с цеха ферментации, затем цеха химической очистки и т.д. Оборудование должно быть адекватно процессам, контрольно-измерительные приборы в соответствии с графиком должны подвергаться проверке. Ряд рекомендаций касается конструкций оборудования, его размещения и эксплуатации. В частности обращается внимание на то, чтобы поверхности оборудования, соприкасающиеся с сырьем, полупродуктами и конечным продуктом, с ними не реагировали, не корродировали, выдерживали контакт с дезинфицирующими растворами и т.п.

Шестой раздел правил GMP касается процесса производства в целом. Большое внимание здесь уделяется исходному сырью (документация, условия хранения, контроль и т.д.). Для биотехнологического производства особое значение имеют такие виды сырья, как компоненты комплексных питательных сред: кукурузный экстракт, хлопковая, гороховая мука и др. Согласно требованиям GMP сырье такого типа подвергается проверке на микробную контаминацию и хранится в отдельных помещениях — непроизводственных и неподвальных (т.е. не в сырых). Выдача серий (образцов) сырья для использования в производственном процессе регистрируется. Все это особенно важно для биотехнологического производства, учитывая трудность в стандартизации комплексных питательных сред.

В этот раздел входит также важнейший пункт, в котором указано, что на предприятии обязателен постадийный контроль процесса, проводимый совместно работниками цехов и отдела технического контроля. При этом проверяются соответствие сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов требованиям нормативно-технической документации, санитарное состояние цехов и рабочих мест, выполнение регламентированных технологических операций. Результаты постадийного контроля фиксируются. Записи результатов проверки хранятся не менее года по истечении срока годности лекарственного средства, при изготовлении которого производилась проверка. Таким образом, работа предприятия, если она ведется в соответствии с правилами GMP, позволяет иметь все необходимые документы для выявления причин чрезвычайных происшествий, даже если они произошли давно.

Седьмой раздел правил GMP посвящен отделу технического контроля (ОТК). Указывается, что такой отдел обязателен для фармацевтического предприятия. Этот отдел контролирует не только готовый продукт, но также сырье и полупродукты при передаче их из цеха в цех. Именно ОТК контролирует стабильность готового продукта, хранит образцы каждой серии готового продукта (не менее трех лет).

Восьмой раздел правил GMP имеет особое значение и называется «Валидация» (англ. validation — ратификация, подтверждение).

Развернутая смысловая расшифровка названия этого раздела такова: «Оценка и документированное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукта установленным требованиям».

Валидация позволяет получить данные о соответствии технологического процесса регламенту, о соответствии качества готового продукта нормативно-технической документации. Оцениваются процесс, оборудование (его адекватность поставленной задаче), наконец, конечный продукт, пределы возможных отклонений в ведении процесса. Валидация завершается составлением отчета, на основании которого технологический процесс либо аттестуется, либо бракуется. Валидация проводится для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство как для стерильных, так и для нестерильных лекарственных средств.

Повторная валидация проводится по графику, ревалидация — при частичном изменении технологии уже существующего процесса (замене сырья, оборудования и др.). Биотехнологическое производство имеет в этом отношении свою специфику, отличающую его от химико-технологического производства, например, на биотехнологическом предприятии может происходить замена штамма продуцента. Нередко это «дочерний» штамм, полученный генетиками из штамма, уже используемого предприятием, но образующий больше целевого продукта, т.е. более рентабельный.

Возникает вопрос: надо ли при этом проводить валидацию, которая требует определенной затраты сил, времени и средств? Ответ однозначен: валидация обязательна. Более высокая активность нового продуцента означает наличие изменений в его метаболизме. Эти изменения могут приводить не только к большей продуктивности, но и к сдвигам в наборе и концентрации рада метаболитов у продуцента. Схема выделения и очистки целевого продукта, принятая согласно регламенту на предприятии, может в новых условиях оказаться неудовлетворительной, поэтому и процесс, и конечный продукт требуют валидации. То же в случаях, когда на предприятии заменяют ферментационную среду более продуктивной (или с менее дефицитными компонентами). Возможное изменение метаболизма продуцента требует валидации.

Используются термины «перспективная валидация» — перед внедрением технологического процесса в производство и «ретроспективная валидация» — анализ данных, полученных за определенное время с соответствующими выводами.

При валидации допускается эксперимент — моделирование условий, в которых проводится технологический процесс, в сторону приближения к экстремальным, например, повышение температуры в помещениях (конечно, в определенных пределах) и т.п. Это позволяет выяснить границы отклонений, в пределах которых данный технологический процесс не будет влиять на качество выпускаемой продукции. Иногда такие эксперименты сочетаются с более частым отбором проб для анализа по сравнению с предприятиями в регламенте.

В заключение отметим, что ВОЗ издано «Руководство по проведению валидации».

Правила GMP начинают постепенно распространяться практически на все стороны деятельности фармацевтического предприятия и продолжают постоянно совершенствоваться. С недавнего времени помимо указанных появились разделы: «Отходы», «Работа по контракту», «Рекламация и отзыв продукта», «Повышение культуры работы предприятия», «Конкурентоспособность».

В настоящее время правила GMP приняты в 140 странах мира. В качестве примера соответствия правилам GMP производственных участков в нашей стране можно привести технологические линии по производству таблеток на предприятии «Акрихин», инъекционных препаратов на предприятии «Ферейн», технологические линии фармацевтического предприятия при Институте кардиологии.

Правила GLP (Good Laboratory Practice) — правильно или надлежащим образом организованные лабораторные испытания (более точный перевод — не лабораторные, а доклинические или предклинические испытания нового препарата) — требуют не только точного соблюдения набора тестов, но и максимально возможной стандартизации условий при тестировании лекарственных средств. Достоверность результатов при работе с лабораторными животными должна быть обусловлена соблюдением многих требований, например, к подбору линейных животных, содержанию их на стандартной диете и т.п. Кроме того, животные в виварии должны быть размешены так, чтобы разного рода стрессорные воздействия на них были сведены к минимуму во избежание искажения результатов испытаний.

Новые, целенаправленно или случайно открытые вещества по спектру биологической активности могут изучаться в любых направлениях. Однако для проведения предо инических испытаний этих веществ и на добровольцах в клинике (с последующим внедрением в медицинскую практику) необходимо обязательное соблюдение правил GLP. Это дает возможность получить максимальную гарантию безопасности нового вещества при его последующем введении людям.

Новые лекарственные средства могут обладать видоспецифичностью и, несмотря на положительные результаты испытаний на животных, при клинических испытаниях на людях-добровольцах могут привести к летальному исходу.

В настоящее время существуют попытки замены экспериментов на животных (млекопитающих) разными биохимическими и биофизическими тестами с использованием ферментных систем, тканей и органов беспозвоночных. Подобные попытки в основном направлены на гуманизацию экспериментов.

В целом правила GLP составляют обширный пакет документов и уже имеют свою историю, а их разработка и совершенствование в разных направлениях продолжаются.

Аббревиатура GCP расшифровывается как Good Clinical Practice и означает «правильная или надлежащая организация клинических испытаний» (нового лекарственного препарата). По завершении предклинических испытаний нового биологически активного вещества с положительным результатом соответствующие официальные инстанции выдают разрешение на его испытание в клинике.

Касаясь правил GCP, необходимо подчеркнуть два основных аспекта — соблюдение максимальной безопасности для испытуемых и достижение максимальной достоверности результатов, получаемых на пациентах-добровольцах. Обязательно, чтобы те люди, кому вводится новый препарат, были проинформированы об этом и дали свое согласие на апробацию. Также они могут получить дополнительную информацию, в том числе и о праве на возмещение ущерба их здоровью в чрезвычайных случаях. За исключением специально оговоренных ситуаций испытания новых препаратов на детях запрещены.

В последние годы за рубежом и в России внедряется новая форма защиты прав пациентов. Организуются так называемые этические (общественные) комитеты, не подчиненные администрации лечебных учреждений, в которых проводятся испытания. В состав этих комитетов входят медики, юристы, священнослужители, представители власти и т.д. Их функции ограничиваются контролем за соблюдением прав пациентов-добровольцев, на которых испытываются новые препараты (в соответствии с правилами GCP). Рекомендаций относительно назначаемых схем и режимов лечения этические комитеты не дают.

Вопрос о достоверности результатов клинических испытаний является довольно сложным. Одна из проблем — исключение влияния личной заинтересованности тех, кто испытывает препарат. Причины такой заинтересованности могут быть различны, например, «давление» со стороны разработчиков препаратов, фирм — владельцев данных препаратов и др.

Одним из путей повышения достоверности результатов клинических испытаний является объединение материалов, получаемых коллективами независимых исследователей. Данные, полученные, например, в пяти клиниках (по сто случаев применения в каждой), позволяют сделать более достоверные выводы об эффективности и безопасности препарата, чем материалы, полученные на том же количестве больных, но в одном учреждении. Разумеется, это лишь один из примеров проведения клинических испытаний в соответствии с правилами GCP.

В делом проведение клинических испытаний фармацевтических препаратов регламентируется большим количеством взаимосвязанных документов.

Изучение, испытание и производство фармацевтических препаратов жестко регламентируется, и новые препараты проходят все указанные стадии, находясь непосредственно под контролем вначале правил GLP, затем — GCP и, наконец, — GMP.

Контрольные вопросы

1. Каковы причины введения международных правил в фармацевтическую практику?

2. Каково содержание правил GMP?

3. Какова разница между Фармакопеей и правилами GMP?

4. Что включают в себя правила GCP и GLP?

5. Почему в случае проверки качества испытуемого лекарственного средства (препарата) по правилам GMP можно получить более надежные результаты?

6. Каковы причины проведения валидации при замене штаммов-продуцентов на производстве?

7. Каковы особенности требований GMP к биотехнологическому производству?

8. Какие особые требования GMP предъявляются к производству беталактамных антибиотиков?