Биотехнология - Ю.О. Сазыкин 2006

Частная биотехнология
Проблемы поиска, создания и применения антибиотиков в медицинской практике
Механизмы действия антибиотиков - Ингибиторы образования клеточной стенки бактерий

Ингибирование происходит вследствие избирательного подавления активности тех или иных ферментов, включенных в многоэтапный синтез основного полимера клеточной стенки — пептидогликана. В число ингибиторов синтеза пептидогликана входят цефалоспорины и другие вещества беталактамной структуры.

Пептидогликан, в соответствии со своим названием, состоит из принципиально разных частей. Его длинные параллельные гликановые нити построены из перемежающихся остатков двух сахаров: N-ацетилглюкозамина и мурамовой кислоты. Мурамовая кислота (ее название — от греч. μupuζ — стена, так как впервые она была обнаружена в клеточной стенке бактерий) является эфиром N-ацетилглюкозамина и молочной кислоты. Пептидная часть полимера состоит из коротких пептидных цепочек (трех—пяти аминокислотных остатков), отходящих от остатков мурамовой кислоты в гликане.

Пептидные цепочки, ответвляющиеся таким образом от параллельных гликановых нитей, замыкаются пептидной связью. Между параллельными нитями гликана образуются поперечные пептидные «мостики» и формируется завершенный или целостный пептидогликан, который жесткой «сетью» охватывает всю бактериальную клетку (рис. 14).

Грамположительные бактерии имеют толстый слой пептидогликана; у грамотрицательных он гораздо тоньше.

Беталактамные антибиотики (все без исключения) во время биосинтеза пептидогликана подавляют катализируемое ферментами замыкание пептидных цепочек в пептидные мостики. Гликановые нити остаются разъединенными; формирования непрерывной сети пептидогликана, охватывающей клетку, не происходит. Это означает, что пептидогликан теряет свои свойства, жизненно необходимые бактериальной клетке. Бактериальные клетки делятся, увеличиваются в размерах, вновь делятся и т.д., а это требует постоянного синтеза пептидогликана и «вставки» вновь синтезированных фрагментов в полимер, который для этого «разрезается» специфическими гидролазами пептидогликана. В нормальных условиях в клетке сохраняется баланс между действием ферментов, гидролизующих пептидогликан и синтезирующих его.

Рис. 14. Фрагмент структуры пептидогликана:

1 — гликан; 2 — незамкнувшиеся пептидные цепочки; 3 — пептидные мостики

В присутствии беталактамных антибиотиков этот баланс нарушается. Прекращается синтез пептидогликана, но его ферментативный гидролиз продолжается и даже усиливается из-за того, что клеточная стенка теряет некоторые компоненты, «сдерживающие» их активность путем обратимого блокирования гидролаз. Гидролизуются и гликановые нити, и пептидные мостики. Механизм антибиотической активности беталактамов связан с теми ферментами — мишенями, которые не имеют аналогов в животной клетке. В ней нет ни жесткой клеточной стенки, ни пептидогликана, ни, соответственно, ферментов его синтеза. Таким образом, беталактамы не могут быть токсичны для организма человека, а если у некоторых из них при определенных условиях выявляются токсические свойства или аллергенность, то это никак не связано с механизмом их антибактериального действия.