Биотехнология - Ю.О. Сазыкин 2006

Частная биотехнология
Проблемы поиска, создания и применения антибиотиков в медицинской практике
Антибиотикорезистентность - Пути борьбы с антибиотикорезистентностью

Потребность периодического обновления используемых в медицине антибиотиков обусловлена постепенным распространением в микромире вариантов резистентности к антимикробным препаратам. Постоянное применение в клиниках определенного географического региона конкретного антибиотика в течение 20—30 и более лет приводит к тому, что резистентные к нему штаммы начинают обнаруживаться все чаще. Применяемые в медицинской практике антимикробные антибиотики, непосредственно с геномом микроорганизмов не реагируют, т.е. не являются мутагенами.

Однако в популяциях микроорганизмов происходят, хотя и редко, разнообразные «спонтанные» мутации отдельных генов, причины которых неизвестны. Образуются мутанты с измененными субклеточными структурами и отклонениями в метаболизме. Нормальные клетки, являясь результатом длительной эволюции, хорошо приспособлены к окружающим их естественным условиям. Мутанты к таким условиям приспособлены хуже и, спустя определенное время, после ряда генераций исчезают, однако, если сама окружающая среда изменилась и эти изменения длительно сохраняются, то мутантные формы микроорганизмов могут оказаться лучше приспособленными к новым условиям, что и объясняет распространение такого разнообразия антибиотикорезистентных форм.

Одни и те же антибиотики при их массовом и непрерывном применении играют роль селективных факторов отбора резистентных к ним мутантных микроорганизмов. В этом случае именно мутанты, обладающие резистентностью, реализуют свой потенциал. Исходные антибиотикочувствительные культуры такой возможности не получают даже в том случае, если их скорость размножения в свободной от антибиотиков среде выше, чем у мутантов. Спонтанные мутации — отнюдь не единственный источник генов резистентности.

У продуцентов некоторых антибиотиков, например аминогликозидов, существуют ферменты, модифицирующие или трансформирующие молекулу собственного антибиотика, что приводит к его последующей инактивации. Гены, кодирующие ферменты инактивации, могут включаться в ДНК некоторых фагов, а иногда и в плазмиды и переноситься из продуцентов в клетки патогенных и непатогенных бактерий. Таким образом, попадание генов резистентности в патогенные микроорганизмы предопределено существованием в биоценозах самих продуцентов антибиотиков.

Есть прямые доказательства того, что гены резистентности к антибиотикам и, соответственно, разные механизмы этой резистентности существовали до конца 1950-х гг. — до того времени, когда стали применяться пенициллин, стрептомицин, левомицетин, тетрациклины.

Музейные коллекции культур бактерий, хранившиеся с конца XIX в. и не соприкасавшиеся с препаратами антибиотиков (музейные культуры пересеваются два—три раза в год в боксах с особыми предосторожностями), содержат, хотя и редко, варианты, стойкие к тем или иным антибиотикам. Например, у таких культур были обнаружены гены, кодирующие образование беталактамаз.

Еще одно доказательство изначального существования генов антибиотикорезистентности было получено в 1960-х гг. микробиологами в труднодоступных районах планеты, где местное население еще не соприкасалось с антибиотиками (в верховьях Амазонки, на островах Полинезии). Из кишечной микрофлоры аборигенов, хотя и очень редко, но выделяли штаммы с генами резистентности, обусловливающими образование беталактамаз или ферментов, инактивирующих антибиотики аминогликозидной структуры.

Все перечисленные факты свидетельствуют, что полностью избавиться от генов резистентности теоретически невозможно, однако частоту их распределения можно минимизировать. Изъятие антибиотика из клинической практики будет означать уменьшение распространенности генов резистентности к нему. Через определенное время антибиотик и близкие к нему препараты восстановят свою эффективность и могут быть возвращены в лечебную практику. Так, в США ставший малоэффективным стрептомицин, был вытеснен из лечебной практики гентамицином, амикацином, полусинтетически ми беталактамами и другими новыми антибиотиками. В небольших городах, не являющихся транзитными пунктами для большого количества людей, стрептомицин восстановил свою эффективность спустя примерно 20 лет после прекращения его применения.

В Нидерландах было запрещено использование тетрациклина в животноводстве ввиду широкого распространения тетрациклинорезистентных сальмонелл. Уже через пять лет после этого частота встречаемости этих бактерий в стране снизилась в два раза, а применение тетрациклина при случаях пищевых отравлений стало в два раза более эффективным.

Общая стратегия в борьбе с антибиотикорезистентностью может заключаться в последовательной замене одних препаратов другими с возвращением «старых» препаратов в практику через определенный срок. Такая «цикличность» быстрее приведет к желаемым результатам, если она будет соблюдаться в крупных географических регионах.

В настоящее время в клинической практике ассортимент антибиотиков и других антимикробных препаратов не позволяет достаточно эффективно полностью заменять одни группы антибиотиков другими. Однако при условии получения ряда новых групп антибиотиков принцип цикличности мог бы быть реализован. В этом случае произойдет постепенное значительное уменьшение генов резистентности к представителям временно исключенных из лечебной практики групп антимикробных препаратов.

Таким образом, не только эффективность лечения, но и возвращение к экологическому равновесию в окружающей человека микрофлоре требует усиления работы в области создания методами биосинтеза и оргсинтеза антибиотических средств с новыми механизмами действия.

Контрольные вопросы

1. Какова биологическая роль антибиотиков как вторичных метаболитов?

2. Как накопление антибиотика — целевого продукта согласуется с накоплением биомассы?

3. Каковы пути создания высокоактивных продуцентов антибиотиков?

4. Каковы механизмы защиты от собственных антибиотиков у их суперпродуцентов?

5. Каковы особенности ферментации актиномицетов и бактерий (эубактерий) как продуцентов антибиотиков?

6. Почему в инструкциях по применению антибиотиков существуют указания на PBPs2 и PBPs3?

7. Какую опасность представляют хромосомная и плазмидная резистентность?

8. Какими препаратами антибиотиков представлены новые поколения цефалоспоринов и пенициллинов?

9. Каков механизм резистентности к аминогликозидным антибиотикам?

10. В чем преимущества целенаправленной трансформации аминогликозидов на примере антибиотика амикацина?

11. Какие аналоги эритромицина, превышающие его эффективность в отношении внутриклеточных возбудителей инфекции, известны в настоящее время?

12. Какие природные источники генов резистентности к антибиотикам существуют?

13. Какие организационные мероприятия ограничивают распространение генов антибактериальной резистентности?