Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны желудочно-кишечного тракта
Свойства гормонов желудочно-кишечного тракта

Из тканей желудочно-кишечного тракта выделено более 12 пептидов, обладающих специфическим действием (табл. 52.1). Пептиды, относящиеся к системе желудочно-кишечных гормонов, во многих отношениях отличаются от пептидов более типичных гормональных систем. Некоторые из этих различий рассматриваются ниже.

А. Разнообразие эффектов. Многие желудочнокишечные пептиды удовлетворяют классическому определению «гормон» (см. гл. 43). К ним относятся гастрин, секретин, желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП) и, возможно, холецистокинин (ХЦК), мотилин, панкреатический полипетид (ПП) и энтероглюкагон (табл. 52.1). Другие желудочно-кишечные пептиды, вероятно, обладают паракринным эффектом (см. гл. 43) или действуют нейроэндокринным путем (как локальные нейромедиаторы или нейромодуляторы). Это предположение основано на том, что, хотя указанные вещества обнаруживаются в высоких концентрациях в нейронах и в различных клетках желудочно-кишечного тракта, в крови они в нормальных условиях либо отсутствуют, либо имеют такой короткий период полужизни, который исключает биологическую активность. К пептидам с нейроэндокринным действием относят вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин, вещество Р, энкефалины, бомбезиноподобные пептиды и нейротензин (табл. 52.1). Многие из этих веществ, по-видимому, обладают in vivo паракринным действием. поскольку при добавлении к тканевым или органным культурам оказывают влияние на различные клетки.

Таблица 52.1. Желудочно-кишечные гормоны. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (Editors). Appleton and Lange, 1986.)

¹⁾ Э — эндокринное; Н — нейрокринное; П — паракринное ( ) — возможно, но не доказано; + да; - нет.

Б. Локализация клеток, продуцирующих желудочно-кишечные гормоны. Отличительная особенность желудочно-кишечной эндокринной системы состоит в том, что ее клетки рассеяны по желудочно-кишечному тракту, а не собраны в отдельных органах, как это характерно для более типичных эндокринных желез. Распределение желудочно-кишечных гормонов показано в табл. 52.2, в которой также приведены названия клеток.

Поскольку многие желудочно-кишечные пептиды найдены в нервах тканей желудочно-кишечного тракта, неудивительно, что большинство из них присутствует и в центральной нервной системе (табл. 52.3). Синтез пептидов тканями центральной нервной системы часто бывает трудно доказать, но с помощью новых молекулярно-биологических методов можно определить активность генов, кодирующих эти вещества. Функция указанных пептидов в центральной и периферической нервной системе находится в процессе исследования.

В. Предшественники и множественные формы. Из основных желудочно-кишечных гормонов только секретин существует в единственной форме (табл. 52.4). Присутствие в тканях желудочно-кишечного тракта и в кровотоке множественных форм этих пептидов затрудняет определение количества и природы их молекул. Решению данной проблемы способствует существование молекул-предшественников. Кроме того, оказывается полезным синтез чистых пептидов, которые могут быть получены в форме, свободной от примесей посторонних пептидов, и затем использованы для изучения функции специфических пептидов.

Г. Перекрывающиеся структура и функция пептидов желудочно-кишечного тракта. Аминокислотные последовательности желудочно-кишечных пептидов в настоящее время уже известны (табл. 52.5). Большинство этих гормонов по сходству их последовательностей и функции могут быть отнесены к одному из двух семейств. Это семейство гастрина (гастрин и холецистокинин) и семейство секретина (секретин, глюкагон, желудочный ингибиторный полипептид, вазоактивный кишечный пептид и глицентин). Нейроэндокринные пептиды — нейротензин, бомбезиноподобные пептиды, вещество Р и соматостатин — не обнаруживают структурного сходства с каким- либо желудочно-кишечным пептидом. Общее свойство этой последней группы молекул состоит в том,

Таблица 52.2. Распределение желудочно-кишечных гормонов. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

¹⁾ Эндокринные клетки, продуцирующие специфический гормон, обозначаются буквами. ЭХ — энтерохромаффинные клетки. Некоторые пептиды обнаруживаются как в нервах, так и в эндокринных клетках. ВНП найден только в нервах. Клетки, содержащие энкефалины, еще не обозначены.

что они имеют очень короткий срок полужизни в плазме н могут не играть в ней физиологической роли.

Д. Механизм действия. Изучение механизма действия желудочно-кишечных пептидных гормонов отстает от аналогичных исследований других гормонов. До недавнего времени основное внимание уделялось систематизации различных молекул и установлению их физиологического эффекта. Успехи достигнуты лишь при изучении регуляции секреции ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы.

Таблица 52.3. Пептиды, найденные в кишечнике и центральной нервной системе. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Deveney C. W., Way L. W. Regulatory peptides of the gut. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (editors). Appleton and Lange, 1986.)

Установлено присутствие на панкреатических ацинарных клетках шести различных классов рецепторов (рис. 52.1). Это рецепторы для 1) мускариновых холинергических агентов; 2) семейства гастрина — холецистокинина; 3) бомбезина и родственных пептидов; 4) семейства физалемина — вещества Р; 5) секретина и вазоактивного кишечного пептида; 6) холерного токсина.

Таблица 52.4. Множественные формы желудочно-кишечных гормонов

Таблица 52.5. Аминокислотные последовательности желудочно-кишечных пептидов¹⁾. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Grossman M. I.: The gastrointestinial hormones: An overview. On Endocrinology. James V.H.T. (editor) Excerpta Medica 1977.)

¹⁾ Tys — тирозинсульфат,- — то же, что в предыдущей колонке, → сайт расщепления с образованием варианта меньшего размера.

На рис. 52.1 показано, что соответствующие пептид-рецепторные комплексы активируют два разных внутриклеточных механизма. Один из них включает мобилизацию внутриклеточных резервов кальция, а второй — активацию аденилатциклазы и генерацию сАМР. Оба механизма не пересекаются между собой: например, гастрин не изменяет уровень сАМР, а секретин не влияет на содержание внутриклеточного Са²⁺. Однако в некоторых точках эти системы конвергируют: так, комбинация секретогенов, действующих через разные механизмы, оказывает синергичный эффект на секрецию ферментов.

Пептиды, вызывающие мобилизацию Са²⁺ в ацинарных клетках поджелудочной железы, влияют также на метаболизм фосфатидилинозитола и усиливают его превращение в диацилглицерол и различные инозитолфосфаты. Эти эффекты предшествуют изменениям мобилизации Са²⁺ и, таким образом, могут быть отнесены к первичному ответу. Они сочетаются с деполяризацией ацинарных клеток, которая может играть роль в секреции амилазы. Молекулярная основа сАМР-опосредованной секреции пока неясна. Конвергенция в действии на секрецию амилазы сАМР и Са²⁺, с одной стороны, и фосфолипидов — с другой, во многих отношениях аналогична взаимодействию других факторов, обсуждавшемуся в гл. 44.

Рис. 52.1. Механизм действия секретогенов на секрецию ферментов ацинарными клетками поджелудочной железы. Существуют 4 класса рецепторов для секретогенов, которые могут стимулировать мобилизацию клеточного кальция, и 2 класса рецепторов для секретогонов, способных активировать аденилатциклазу и повышать продукцию сАМР клетками. Взаимодействие этих двух путей описано в тексте.