Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993
Частные вопросы
Рак, онкогены, факторы роста
Полипептидные факторы роста - Биохимические механизмы действия фактора роста
О механизме действия факторов роста на молекулярном уровне известно относительно мало. Подобно полипептидным гормонам (см. гл. 44), ростовые факторы должны передать сигнал через плазматическую мембрану внутрь клетки (трансмембранная передача сигнала). В конечном счете сигнал фактора роста влияет на один или несколько процессов, имеющих отношение к митозу. Для большинства ростовых факторов на плазматической мембране клеток-мишеней имеются высокоспецифические рецепторы. Клонированы гены рецептора фактора роста эпидермиса (ФРЭ) и инсулина; реконструированы
структуры рецепторов. Они состоят из короткого трансмембранного сегмента, а также наружного и цитоплазматического доменов, отличающихся длиной у разных рецепторов. Лиганды связываются с наружными доменами. Ряд рецепторов (например, рецепторы фактора роста эпидермиса, инсулина и фактора роста из тромбоцитов) обладает активностью тирозиновой протеинкиназы (напомним, что такой же активностью обладает продукт гена v-src). Киназная активность локализована в цитоплазматических доменах рецепторов, где ее роль— аутофосфорилирование белка рецептора. Комплекс рецептора и лиганда подвергается эндоцитозу в окаймленных пузырьках (см. рецепторы LDL, гл. 27); до сих пор не ясно, возвращаются ли рецепторы на клеточную поверхность. Механизмы передачи трансмембранных сигналов факторами роста изучаются; показано, что они неодинаковы у разных факторов. В качестве примера рассмотрим последовательность действия фактора роста из тромбоцитов. Этот фактор стимулирует активность фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат до инозитолтрифосфата и диацилглицерола (см. ранее, v-src, а также рис. 44.5). Инозитол-трифосфат влияет на высвобождение внутриклеточного Са2+, а диацилглицерол — на активность протеинкиназы С; таким образом «заводятся» многие внутриклеточные процессы. При последующем гидролизе диацилглицерола фосфолипазой А2 высвобождается (в числе других жирных кислот) арахидоновая кислота, участвующая в синтезе простагландинов и лейкотриенов, обладающих высокой биологической активностью (см. гл. 24). Инкубация клеток с препаратом фактора роста из тромбоцитов может приводить к быстрой (от нескольких минут до 1—2 ч) активации клеточных протоонкогенов (например, с-тус и с-fos). Весьма вероятно, что именно активация нормальных генов или протоонкогенов лежит в основе действия факторов роста.