Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Структура, функция и репликация информационных макромолекул
Регуляция экспрессии генов
Биомедицинское значение

Многие механизмы, контролирующие экспрессию генов, принимают участие в ответе организма на воздействие гормональных и лекарственных средств. Ясное представление об этих процессах может способствовать созданию соединений, ингибирующих функции или подавляющих развитие патогенных организмов.

Генетическая информация, заключенная в каждой соматической клетке многоклеточного организма. практически идентична. Исключения выявлены только для тех немногих клеток, у которых с целью выполнения специализированных функций гены амплифицированы или подверглись перестройке. Экспрессия генетической информации должна регулироваться в ходе онтогенеза организма и дифференцировки составляющих его клеток. Более того, для того чтобы организм мог приспосабливаться к изменяющимся условиям окружающей среды, для экономии энергии и питательных веществ, система экспрессии генетической информации должна отвечать на внешние сигналы. По мере эволюционного развития появлялись все более сложные механизмы, обеспечивающие необходимый уровень приспособления организма и его клеток к различным условиям. Клетки млекопитающих обладают объемом генетической информации в 1000 раз большим, чем клетки Escherichia coli. При этом основная часть дополнительной информации. по-видимому необходима для регуляции экспрессии генов.

Таблица 41.1. Влияние позитивной и негативной регуляции на уровень экспрессии генов

Упрощая, можно сказать, что существуют лишь два типа регуляции экспрессии генов - позитивная и негативная (табл. 41.1). Когда благодаря действию специфических регуляторных элементов уровень экспрессии генетической информации количественно возрастает, регуляция называется позитивной. Если уровень экспрессии благодаря действию иных регуляторных элементов понижается, говорят о негативной регуляции. Регуляторный элемент или молекулу, участвующие в качестве «посредников» в негативной регуляции, называют негативными регуляторами; элементы, осуществляющие позитивную регуляцию — позитивными регуляторами. Однако позитивный эффект получается и при двойном негативном воздействии. То есть эффектор, ингибирующий действие негативного регулятора, оказывает в итоге позитивное регуляторное влияние. Во многих регуляторных системах, функционирующих как индуцибельные, на молекулярном уровне в действительности имеет место так называемая дерепрессия. (Описание этих терминов см. в гл. 10.)

Для биологических систем можно выделить три типа ответов на регуляторный сигнал. Эти три типа ответов изображены в виде диаграмм динамики экспрессии генов в ответ на индуцирующий сигнал на рис. 41.1.

Рис. 41.1. Диаграмма возможных типов ответа со стороны системы регуляции уровня экспрессии гена на действие регуляторного сигнала (например, гормона).

Тип A. Ответ характеризуется повышенным уровнем экспрессии гена при постоянном присутствии индуцирующего сигнала. Когда агент, выполняющий функцию индуцирующего сигнала, удаляется, экспрессия падает до исходного уровня и возрастает опять при повторном появлении индуцирующего сигнала. Этот тип ответа широко распространен у высших организмов при использовании таких индукторов, как стероидные гормоны (см. гл. 44).

Тип Б. Ответ проявляется лишь как временное усиление экспрессии даже при постоянном присутствии регуляторного сигнала. После удаления индуцирующего агента и по истечении времени, необходимого клеткам для возвращения в исходное физиологическое состояние, в ответ на повторный сигнал может наблюдаться повторное временное усиление экспрессии в ответ на тот же агент. Этот тип ответа наблюдается при развитии организма, когда необходимо лишь временное повышение уровня содержания продукта экспрессии определенного гена, несмотря на постоянное присутствие сигнала.

Тип В. Ответ реализуется как повышение уровня экспрессии гена в ответ на регуляторный сигнал. При этом достигнутое повышение уровня экспрессии остается неизменным в течение неопределенно длительного времени даже после полного прекращения воздействия самого сигнала. В данном случае сигнал действует по триггерному механизму. После инициации в одной клетке экспрессия данного гена не может быть прекращена даже в дочерних клетках и потому является необратимым и наследуемым изменением.

Модельные системы для изучения регуляции экспрессии генов

В последние 20 лет были достигнуты большие успехи в понимании того, каким путем генетическая информация через матричную РНК воплощается в молекулу белка; кроме того, высокий уровень развития получили представления об основах регуляции экспрессии генов в прокариотических клетках. К сожалению, до недавнего времени все важнейшие сведения о молекулярных механизмах регуляции ограничивались данными, полученными при изучении прокариотических и простейших эукариотических организмов. Это объясняется тем, что использованные методы генетического анализа эффективны лишь в применении к наиболее примитивным организмам. Последние достижения генной инженерии позволили начать изучение сложнейших механизмов регуляции экспрессии генов у млекопитающих. В этой главе мы сначала обсудим то, что характерно для прокариотических систем. При этом мы не будем описывать генетические эксперименты, а сделаем акцент на том, что может быть названо физиологией экспрессии генов. Однако нужно подчеркнуть, что почти все важнейшие выводы основаны на результатах генетических исследований.

Перед тем как обратиться к физиологии, необходимо остановиться на некоторых терминах, принятых для прокариотических систем.

Цистрон — наименьшая единица генетической экспрессии. Как показано в гл. 10, некоторые ферменты и белки состоят из нескольких неидентичных субъединиц. Таким образом, известная формула «один ген — один фермент» не является абсолютно строгой. Цистрон — это минимальная экспрессируемая генетическая единица, кодирующая одну субъединицу белковой молекулы. Поэтому вышеупомянутую формулу можно перефразировать как «один цистрон — одна субъединица».

Рис. 41.2. Гидролиз лактозы до галактозы и глюкозы ферментом ß-галактозидазой.

Индуцибельный ген — ген, экспрессия которою усиливается в ответ на действие индуктора — специфического регуляторного сигнала.

Понятие конститутивной экспрессии используется в отношении генов, которые экспрессируются на определенном постоянном уровне и не подвержены специфической регуляции. Некоторые индуцибельные гены могут стать конститутивными в результате мутации. Соответствующие мутации называют конститутивными мутациями.