Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993
Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны щитовидной железы
Биосинтез тиреоидных гормонов - Метаболизм тиреоглобулина
Отличительная особенность тиреоидных гормонов состоит в том, что для их биологической активности требуется микроэлемент иод. Почти во всех частях света иод является следовым компонентом почвы и поэтому в малых количествах присутствует в пище. Его превращение в форму, способную включаться в органические соединения, осуществляется с помощью сложного механизма. Известно, что щитовидная железа синтезирует тиронин, причем образование этого вещества происходит в составе тиреоглобулина. Указанные процессы будут обсуждаться по отдельности, хотя в организме они протекают одновременно.
Биосинтез
Тиреоглобулин служит предшественником тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3). Это большой иодированный гликозилированный белок с мол. массой 660000. Углеводы составляют 8—10% массы тиреоглобулина, иодид — в зависимости от содержания иода в пище — 0,2—1%. Тиреоглобулин состоит из двух субъединиц. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых представляет собой потенциальный сайт иодирования. Около 70% иодида в тиреоглобулине присутствует в составе неактивных предшественников — моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ), 30% — в иодтиронильных остатках, Т4 и Т3. Если иод поступает в достаточном количестве, отношение Т4/Т3 составляет примерно 7:1. При недостаточности иода оно снижается, так же как отношение ДИТ/МИТ. Смысл синтеза молекулы из 5000 аминокислот для образования нескольких молекул модифицированной диаминокислоты заключается, по-видимому, в том, что для конденсации тирозильных остатков или органификации иодида необходима конформация именно этой большой структуры. Тиреоглобулин синтезируется в базальной части клетки, перемещается к просвету и хранится во внеклеточном коллоиде; затем он вновь поступает в клетку и движется в направлении от апикальной к базальной ее части, гидролизуясь при этом с образованием активных гормонов Т3 и Т4.
Аминокислоты для синтеза тиреоглобулина, в том числе и тирозин, попадают в клетку через базальную мембрану и включаются в образующиеся субъединицы тиреоглобулина при участии полирибосом, прикрепленных к эндоплазматическому ретикулуму. Включение углеводного компонента начинается в цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума и продолжается в комплексе Гольджи. Каждая молекула содержит более 20 углеводных цепей, которые могут быть короткими или длинными, простыми или разветвленными. «Упаковка», включая полимеризацию, далее идет в пузырьках Гольджи, мигрирующих к апикальной мембране клетки. Секреция тиреоглобулина в просвет фолликула происходит путем экзоцитоза. Все описанные процессы усиливаются тиреотропином: этот гормон (или сАМР) стимулирует и транскрипцию тиреоглобулинового гена.
Гидролиз
Тиреоглобулин представляет собой форму хранения Т3 и Т4 в коллоиде и при нормальной функции щитовидной железы обеспечивает поступление этих гормонов в кровь на протяжении нескольких недель. После стимуляции щитовидной железы тиреотропином (или с АМР) уже за несколько минут заметно увеличивается число микроворсинок на апикальной мембране. В ходе зависимого от микротрубочек процесса происходит захват тиреоглобулина, а последующий пиноцитоз обеспечивает его перенос обратно в фолликулярную клетку. Фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголизосом, в которых различные кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин на аминокислоты, включая иодтиронины. Т4 и Т3 высвобождаются в кровь из базальной части клетки, вероятно, путем облегченной диффузии. Отношение Т4/Т3 в крови ниже, чем в тиреоглобулине, откуда следует, что в щитовидной железе должно иметь место избирательное деиодирование Т4. Ежедневная секреция гормонального иода щитовидной железой составляет 50 мкг. С учетом среднего захвата иодида (25—30% потребленного иодида) дневная потребность в нем колеблется от 150 до 200 мкг.
Как упоминалось выше, большая часть иодида в тиреоглобулине не входит в состав иодтиронинов: около 70% его приходится на неактивные соединения МИТ и ДИТ. Эти аминокислоты высвобождаются при гидролизе тиреоглобулина, а иодид отщепляется от них присутствующей в системе NAD PH-зависимой деиодиназой, которая обнаруживается также в почках и печени. Иодид, выделяющийся из МИТ и ДИТ, образует внутри щитовидной железы существенный пул, отличный от I-, поступающего из крови. В равновесных условиях количество иодида, которое входит в щитовидную железу, соответствует количеству, покидающему железу. Если 1/3 иодида тиреоглобулина выходит из железы (в виде Т4 и Т3), то, следовательно, 2/3 доступного для процессов биосинтеза иодида образуются в ней благодаря деиодированию МИТ и ДИТ.