Биохимия аминокислот - А. Майстер 1961
Нарушения обмена аминокислот при некоторых патологических состояниях
Обмен аммиака
У млекопитающих большая часть выделяемого с мочой азота принадлежит мочевине. Как указано выше (стр. 338), источниками атомов азота мочевины служат карбамилфосфат и а-аминогруппа аспарагиновой кислоты. Азот аспарагиновой кислоты может образоваться из аммиака в результате сочетанного действия дегидрогеназы глутаминовой кислоты и глутамат-аспартат-трансаминазы. Некоторое количество ионов аммония выделяется с мочой, заменяя ионы натрия и калия и способствуя выведению ионов водорода при ацидозе. При физиологических значениях pH аммиак существует преимущественно в виде ионов NH+4. Тем не менее предполагают, что через почечные канальцы диффундирует именно свободный аммиак, NH3 (находящийся в равновесии с NH+4). Были получены данные о том, что экскреция аммиака способствует сохранению в организме оснований в результате обмена ионов аммония на ионы натрия или калия [1, 2] и что аммиак выделяется путем диффузии деионизированного NH3 через клетки почечных канальцев [3—6]. Недавно Орлов и Берлинер [234] детально изучили этот вопрос и пришли к заключению, что «экскрецию аммиака и слабых оснований следует приписать не активному переносу этих веществ в мочу, а пассивной диффузии, обусловленной повышением кислотности мочи». Выделение аммиака может привести к реабсорбции ионов натрия в обмен на ионы водорода в результате уменьшения градиента pH между клетками почечных канальцев и мочой [3, 235].
Аммиак мочи образуется в основном из амидной группы глутамина и отчасти из других аминокислот, вероятно при совместном участии ферментов переаминирования и дегидрирования глутаминовой кислоты и, быть может, также под действием глициноксидазы (стр. 191). Активность ферментных систем, участвующих в образовании аммиака, повышается при хроническом ацидозе и снижается при хроническом алкалозе [1, 7, 236].
Аммиак всасывается также из кишечника, где он образуется в результате действия уреазы бактерий и при других реакциях (стр. 173). Через воротную вену аммиак переносится в печень, где переходит в мочевину. В печени и в ряде других тканей (например, в мозге) аммиак превращается в амидную группу глутамина. Высокая активность механизмов, участвующих в связывании аммиака, подтверждается тем, что в норме содержание свободного аммиака в крови и тканях млекопитающих очень невелико [8].
Уже из приведенных данных становится очевидной существенная роль печени в обмене аммиака. В опытах, в которых воротную вену соединяли непосредственно с полой веной, уровень аммиака в периферической крови повышался [9, 10]. У людей, страдающих болезнями печени, содержание аммиака в крови нередко повышено. Многие исследователи наблюдали повышение содержания аммиака в крови при коме [10, 18]. В экспериментах на животных было показано, что высокие дозы аммиака вызывают кому, конвульсии и смерть [19]; такие же явления наблюдаются после инъекций уреазы [20], а также при введении изоникотинилгидразида и других гидразидов, которые, возможно, превращаются в аммиак [21]1. Прием внутрь 3 г хлористого аммония сравнительно мало влияет на уровень аммиака в крови здоровых людей; у группы больных с гепатитами и циррозами печени уровень аммиака в крови при подобной нагрузке заметно возрастал [18]; было найдено, что эти явления связаны с нарушением функции печени и, быть может, также с наличием коллатерального оттока крови из системы воротной вены. После приема ионов аммония у больных с печеночной недостаточностью могут развиваться мозговые симптомы, характерные для терминальной стадии этого заболевания. Глубина комы в терминальной стадии заболевания печени обычно пропорциональна уровню аммиака в периферической венозной и артериальной крови [8]. В норме уровень аммиака в артериальной крови выше, чем в венозной. Бесман и сотрудники [22, 23] показали, что при заболевании печени повышается разность между уровнями аммиака в артериях и венах мозга и что мозг удерживает аммиак, когда уровень последнего в крови превышает 1 цг/мл. При поражениях печени [24, 25], а также при гепатэктомии у животных нередко повышается содержание аминокислот в крови (см. [26]). Уровень глутамина в крови при заболеваниях печени остается относительно постоянным [27].
Бесман и Бесман [23] предложили объяснение механизма печеночной комы, основанное на том, что аммиак может нарушать использование а-кетоглутаровой кислоты в тканях. Можно ожидать в этих условиях торможения реакций цикла лимонной кислоты и тем самым окислительного обмена в мозге. Согласно этой гипотезе, высокие концентрации аммиака должны вызывать усиленное образование глутаминовой кислоты и а-кетоглутаровой кислоты. Эта реакция, катализируемая глутаматдегидрогеназой, способствовала бы быстрому связыванию а-кетоглутаровой кислоты. Рекнагель и Поттер [28], исследуя кетогенное влияние аммиака в опытах с кашицей печени, нашли, что в присутствии хлористого аммония происходит превращение а-кетоглутаровой кислоты в глутаминовую; это приводит к снижению образования щавелевоуксусной кислоты, вследствие чего обмен дыхательных субстратов переключается в сторону образования ацетоуксусной кислоты.
1 При отравлении изоникотинилгидразидом (и другими антагонистами витамина В6) развитие судорог и гибель животных связаны с подавлением действия некоторых пиридоксалевых ферментов в центральной нервной системе, а не с аммиачной интоксикацией. — Прим. ред.
С такой трактовкой механизма развития комы согласуются данные о снижении потребления кислорода в мозге при печеночной коме [8, 29]. Повышенное содержание аммиака в крови наблюдается иногда и при других расстройствах, например при шоке [30] и при психозах, сопутствующих заболеваниям печени [31].
Высокая концентрация аммиака в крови и тканях приводит к повышенному образованию глутамина из глутаминовой кислоты и аденозинтрифосфата; вследствие этого возможно уменьшение количества аденозинтрифосфата, необходимого для других реакций, например для синтеза ацетилхолина [32]. Тайгерман и Мак-Вайкар [33] нашли, что у крыс при скармливании им в течение 10 дней углекислого аммония и глутаминовой кислоты повышается уровень глутамина в тканях, тогда как при раздельном введении карбоната аммония или глутамата количество глутамина в тканях не повышается. В мозге содержится значительное количество глутаминовой кислоты, и поэтому в присутствии «излишка» аммиака возможен усиленный синтез глутамина. Сведения о масштабах этой реакции при коме, по-видимому, отсутствуют, однако вполне вероятно, что синтез глутамина является одним из процессов, способствующих удалению аммиака. Было предложено испытать введение глутаминовой кислоты при лечении печеночной комы (см. [34—38]). Хотя при помощи глутаминовой кислоты удается предотвратить у животных конвульсии и кому, вызванные аммиаком [19], применение ее для лечения печеночной комы не дало значительного эффекта, быть может из-за ослабления функции печени и связанного с этим уменьшения общей активности ферментной системы, синтезирующей глутамин. Кроме того, введенная глутаминовая кислота не поступает в мозг в сколько-нибудь заметном количестве [33, 39].
Недавние исследования Гринстайна и его сотрудников [40— 42] показали, что токсичность сравнительно больших доз отдельных аминокислот или смеси аминокислот для крысы снижается при одновременном или предварительном введении L-аргинина. Далее было установлено, что аргинин оказывает защитное действие против токсических доз ацетата аммония. L-Аргинин оказывал большее влияние, чем D-аргинин или L-орнитин, хотя и эти соединения проявляли некоторое защитное действие. Соли глутаминовой, аспарагиновой и а-кетоглутаровой кислот были относительно слабо активными. Авторы предполагают, что защитное действие аргинина реализуется через цикл мочевинообразования Кребса — Гензелейта (стр. 147).