Биохимия аминокислот - А. Майстер 1961

Нарушения обмена аминокислот при некоторых патологических состояниях
Обмен фенилаланина и тирозина
Фенилпировиноградная олигофрения

Для этого заболевания, описанного в 1934 г. Фёллингом, характерно сочетание нарушения умственного развития больных с выделением фенилпировиноградной кислоты с мочой [139— 142]. Заболевание не всегда приводит к раннему смертельному исходу, однако больные обычно нуждаются в присмотре и их нужно оберегать от инфекций и обеспечить полноценным питанием. Психические нарушения часто бывают весьма тяжелыми, но у некоторых больных отмечено лишь незначительное снижение умственных способностей. Фенилпировиноградная олигофрения — наследственное заболевание, связанное, по-видимому, с рецессивным геном. Подсчитано, что этот ген встречается примерно у 0,5% населения США [143]. Данные о частоте явного заболевания нужно считать минимальными, так как, вероятно, не все случаи распознаются.

Помимо феиглпировиноградной кислоты, больные выделяют также в сравнительно больших количествах фенилмолочную кислоту, фенилаланин и фенилацетилглутамин [140—150]. Суточные величины экскреции фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот могут доходить до 1—2 г каждой из этих кислот; количество выделяемого фенилаланина достигает 900 мг, а фенилацетилглутамина—2,4 г в сутки. Здоровые люди выделяют лишь небольшие количества фенилаланина (табл. 3) и не более нескольких сот миллиграммов фенилацетилглутамина. Фенилаланин у больных накапливается в крови, где его уровень доходит до 10—40 мг на 100 мл плазмы (нормальные величины — 1—2 мг). Концентрация фенилаланина в спинномозговой жидкости примерно такая же, как и в плазме [146, 151, 152]. Содержание фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот в крови больных очень низко [151, 153]. Концентрации других аминокислот в крови не отклоняются от нормы.

При фенилкетонурии введение больным фенилаланина приводит к увеличению экскреции фенилпировиноградной кислоты и к повышению содержания фенилаланина в плазме, тогда как прием других аминокислот не вызывает подобных изменений [146, 151, 154, 155]. Одно время предполагали, что при этом заболевании может образовываться D-фенилаланин, поскольку известно, что фенилпировиноградная кислота образуется легче из D-фенилаланина, чем из его L-изомера. Однако в последующих исследованиях D-фенилаланин не был обнаружен ни в крови, ни в моче больных фенилкетонурией [156, 157]. Поэтому предположение, что фенилпировиноградная олигофрения обусловлена рацемизацией или инверсией L-фенилаланина, было отброшено. Напротив, экспериментальное подтверждение получила гипотеза, согласно которой при этом заболевании блокировано превращение фенилаланина в тирозин. Джервис [158] отметил, что в то время, как у здоровых людей после приема фенилаланина увеличивается содержание в крови соединений, реагирующих с реактивом Миллона, у больных, страдающих фенилкетонурией, этого не наблюдается. Юденфренд и Бесман [159] давали таким больным нагрузку С¹⁴-фенилаланином и получили убедительные доказательства того, что при этом заболевании нарушено превращение фенилаланина в тирозин. Однако их опыты показали, что при этом пороке обмена из меченого фенилаланина все же образуется некоторое количество тирозина. Так, у контрольных больных отношение удельных активностей тирозина и фенилаланина составляло около 0,2, тогда как у двух детей, страдающих фенилкетонурией, оно было равно лишь 0,02. Указанные авторы полагают, что результаты их исследования могут быть объяснены а) уменьшением (но не полным отсутствием) гидроксилазы фенилаланина (стр. 417), б) превращением фенилаланина в тирозин в результате действия бактериальной флоры кишечника или другой ферментной системы (например, неспецифической гидроксилазы ароматических соединений), в) отсутствием какого-нибудь кофактора фенилаланиноксидазы и г) наличием ингибитора фенилаланиноксидазы. При исследовании полученного при биопсии кусочка печени больного фенилкетонурией в ткани печени не удалось обнаружить активности фермента, катализирующего превращение фенилаланина в тирозин [160].

Опубликованные данные не дают основания считать, что превращение фенилаланина в тирозин блокировано полностью, но угнетение этого превращения достаточно велико, чтобы объяснить большинство описанных фактов. Ограничение превращения фенилаланина в тирозин должно приводить к накоплению фенилаланина, а переаминирование этой аминокислоты — к образованию фенилпировиноградной кислоты. В результате дальнейших превращений фенилпирувата образуются фенилмолочная кислота и повышенные по сравнению с нормой количества фенилацетилглутамина. Присутствие фенилуксусной кислоты в моче больных с фенилкетонурией можно объяснить декарбоксилированием фенилпировиноградной кислоты, которое, возможно, протекает неферментативным путем. Хорошо известно, что принятая внутрь фенилуксусная кислота выделяется у человека в виде фенилацетилглутамина (стр. 421). Наличие свободной фенилуксусной кислоты в тканях до сих пор не установлено; возможно, что фенилуксусная кислота по мере своего образования быстро вступает в соединение с глутамином или что фенилацетилглутамин синтезируется непосредственно из фенилпирувата (например, с промежуточным образованием фенил- ацетилкофермента А).

С участием реакций переаминирования в образовании фенилпировиноградной кислоты согласуется то обстоятельство, что после приема внутрь глутамина, глутамата или аспарагина экскреция фенилпировиноградной кислоты снижается. Высказано предположение, что введенные аминокислоты сдвигают in vivo равновесие в реакциях переаминирования в пользу фенилаланина. Введение глутамина не оказывает заметного влияния на выделение фенилацетилглутамина; очевидно, экскреция последнего не приводит к существенному обеднению организма глутамином [161].

Высказан ряд предположений о химическом механизме, лежащем в основе нарушения психического развития ребенка при фенилкетонурии. Возможно, что фенилуксусная кислота, токсическое действие которой на нервную систему известно [162], или другие продукты обмена фенилаланина вызывают повреждение мозга. Нельзя также исключить возможность вредного действия на мозг самого фенилаланина. С этой точки зрения значительный интерес представляет сообщение о том, что белки крови больных с фенилпировиноградной олигофренией содержат повышенное по сравнению с нормой количество фенилаланина [163] (см., однако, [164]). Следует также отметить, что фенилаланин может конкурентно угнетать активность тирозиназы грибов [165]; возможно, что фенилаланин в высоких концентрациях тормозит и другие превращения тирозина в обмене веществ.

В последнее время появились сообщения о лечении больных фенилкетонурией при помощи диеты с низким содержанием фенилаланина при достаточном содержании тирозина [166—169]. У некоторых больных, получавших бедный фенилаланином рацион, было отмечено некоторое повышение умственных способностей. Весьма вероятно, однако, что этот способ лечения если и дает положительный эффект, то лишь в раннем возрасте, когда еще не развилось стойкое повреждение мозга. Ограничение количества фенилаланина в рационе приводит к значительному снижению фенилкетонурии и уровня фенилаланина в крови. Было предложено использовать для лечения наряду с ограничением приема фенилаланина введение глутамина. Известно, что введенный per os глутамин быстро поступает в мозг и в другие ткани; поддержание достаточно высокого уровня глутамина в тканях могло бы способствовать подавлению образования фенилпирувата в тканях [161].

Можно было ожидать, что при фенилкетонурии обмен тирозина окажется заторможенным. Помимо значительного угнетения синтеза тирозина из фенилаланина возможно также тормозящее действие избыточного количества фенилаланина на превращения тирозина (ср. [165]). Это предположение подтверждается отмеченной у больных с фенилкетонурией тенденцией к уменьшению пигментации. У некоторых больных, получавших в течение нескольких месяцев рацион с ограниченным содержанием фенилаланина, было отмечено потемнение волос и кожи. У больных, страдающих фенилкетонурией, наблюдали повышенную чувствительность к адреналину, что, быть может, указывает на нарушение эндогенного образования адреналина; указаний на нарушение у таких больных функций щитовидной железы не имеется [144].

В связи с тем что при фенилкетонурии в моче был обнаружен ряд необычных продуктов обмена ароматических аминокислот, возник вопрос о возможном наличии при этом заболевании других дефектов обмена. Так, например, в моче больных с фенилкетонурией были найдены n-оксифенилуксусная, о-оксифенилуксусная и n-оксифенилмолочная кислоты [170—176]. Кроме того, появление в моче некоторых производных индола указывает на нарушение обмена триптофана [177]. Образование этих соединений, возможно, является вторичным следствием первичного дефекта, состоящего в нарушении образования тирозина из фенилаланина (ср. [178]). Большое значение будет иметь дальнейшее изучение механизма превращения фенилаланина в тирозин; в частности, важно выяснить, состоит ли основное нарушение обмена в недостаточности фермента или в недостатке того или иного кофактора (стр. 417), который может принимать участие в ряде ферментативных реакций.