Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980
Метаболизм азотсодержащих соединений
Аланин и аминокислоты с разветвленной цепью
Катаболизм
Распад аминокислот чаще всего начинается с переаминирования в соответствующую а-кетокислоту, которая подвергается далее окислительному декарбоксилированию (последовательность реакций 7В, рис. 8-19). Именно так обстоит дело в организме животных с аланином, валином, лейцином и изолейцином. Аланин непосредственно дает пируват и ацетил-СоА, другие же аминокислоты дают ацил-СоА-производные, расщепление которых осуществляется по пути ß-окисления (рис. 14-11). При этом наблюдаются некоторые отклонения от стандартной последовательности стадий ß-окислеиия, характерной для жирных кислот (рис. 9-1); например, в случае валина эта последовательность реакций соблюдается лишь до стадии присоединения воды с образованием ß-оксипроизводного. Последнее превращается в свободный 3-оксиизобутират, дальнейшим окислением которого в полуальдегид метилмалоновой кислоты процесс ß-окисления завершается. Полуальдегид метилмалоновой кислоты декарбоксилируется и превращается в пропионат [66], переходящий далее в пропионил-СоА, который карбоксилируется, превращаясь в S-метилмалонил-СоА. Дальнейший путь метаболизма показан на рис. 9-6.
При распаде изолейцина ß-окисление идет до конца обычным образом с образованием ацетил-СоА и пропионил-СоА. Однако в ходе катаболизма лейцина после дегидрирования, которым начинается ß-окисление, происходит присоединение двуокиси углерода, осуществляемое биотинилферментом (гл. 8, разд. В). Двойная связь, сопряженная с карбонилом тиоэфира, придает этому карбоксилированию сходство со стандартной реакцией ß-карбоксилирования. Зачем понадобился этот лишний СО2? Метальная группа в ß-положении блокирует полное ß-окисление, но при этом остается возможным альдольное расщепление, приводящее к образованию ацетил-СоА и ацетона. Дальнейший метаболизм ацетона сопряжен с определенными трудностями. В случае присоединения СО2 продуктом оказывается ацетоацетат, катаболизм которого легко доводится до конца через его превращения в ацетил-СоА.
Дополнение 14-Б
Болезнь «кленового сиропа» и «рвотная» болезнь жителей Ямайки
Описано свыше 50 случаев редкого аутосомно-рецессивного нарушения (открытого в 1954 г.), при котором моча больного и выдыхаемый им воздух имеют запах кленового сиропаа. В моче обнаруживаются высокие концентрации а-кетокислот с разветвленной цепью, образующихся при переаминировании валина, лейцина и изолейцина. Характерный запах бывает обусловлен продуктами распада этих кислот. Биохимический дефект кроется в ферменте, катализирующем окислительное декарбоксилирование кетокислот, как указано на рис. 14-11.
Болезнь «кленового сиропа» (поражающая одного человека из ~200 000) без соответствующего лечения приводит к смерти в раннем детстве. Больные могут выжить при соблюдении диеты с низким содержанием белка (желатиновая диета) с добавлением в пищу незаменимых аминокислот. Однако лечение протекает трудно, и внезапные рецидивы могут оказаться роковыми.
Интересно, что подобное же биохимическое нарушение было отмечено у одной мутантной формы Bacillus subtilisб. В клеточной оболочке этих бактерий обязательно должны содержаться жирные кислоты с разветвленной цепью (гл. 5, разд. А, 4), а для их синтеза исходным материалом служат СоА-производные разветвленных жирных кислот (гл. 12, разд. Д). Если блокировано окислительное декарбоксилированне необходимых для этого кетокислот, то мутанты могут расти лишь в среде, содержащей добавленные разветвленные жирные кислоты.
Редким нарушением катаболизма лейцина является изовалериановая ацидемия — неспособность окислять изовалерил-СоА. Симптомы этой болезни наблюдаются при «рвотной» болезни, распространенной на Ямайке и вызываемой отравлением незрелыми плодами экки-дерева. Эти плоды содержат токсичный гипоглицин А со следующей структуройв,г:
Это соединение является специфическим ингибитором изо валерил-СоА-дегидрогеназы и вызывает накопление в крови изовалериановой кислоты. Существует предположение, что присутствие в крови изовалериановой кислоты оказывав угнетающее действие на центральную нервную систему, чем и обусловлены некоторые симптомы. Однако принято считать что в особо тяжелых случаях этой «рвотной» болезни смерть наступает в результате развивающейся гипогликемиии. Со держание глюкозы в крови может падать до 0,5 мМ, т. е. до одной десятой от ее концентрации в норме.
а Dancis J., Levits М., in: The Metabolic Basis of Inherited Diseas (J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed pp. 426—439, McGraw-Hill, New York, 1972.
b Willecke К., Pardee A. B., JBC, 246, 5264—5272 (1971).
c Tanaka K., Isselbacher К. J., Shin V., Science, 175, 69—71 (1972).
d Tanaka K., JBC, 247, 7465—7478 (1972).