БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984
ТОМ 2
ЧАСТЬ III. БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ
ГЛАВА 23. ИНТЕГРАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА
Каким образом координируется сложная сеть метаболических реакций, чтобы она удовлетворяла потребностям целого организма? В этой главе мы познакомимся с некоторыми основополагающими принципами интеграции метаболизма у млекопитающих. Мы начнем с того, что вкратце подытожим стратегию метаболизма и основные механизмы его регуляции. Затем взаимосвязь различных метаболических путей будет рассмотрена с помощью анализа потока вещества на трех важнейших перекрестках; глюкозо-6-фосфат, пируват и ацетил-СоА. После этого будут обсуждены различия в картине метаболизма в мозге, мышцах, жировой ткани и печени. Далее мы перейдем к основным гормональным регуляторам энергетического метаболизма-инсулину, глюкагону, адреналину и норадреналину. Вслед за этим мы обратимся к самому важному аспекту метаболизма — регуляции концентрации глюкозы в крови. В последней части главы рассматривается замечательное явление приспособления метаболизма к продолжительному голоданию.
23.1. Стратегия метаболизма: основные положения
Как уже говорилось в гл. 11, стратегические цели метаболизма состоят в генерировании АТР, восстановительной способности и строительных блоков для биосинтетических реакций. Рассмотрим вкратце эти аспекты.
Рис. 23.1. Электронная микрофотография клеток печени. Печень играет ключевую роль в интеграции метаболизма
1. АТР-универсальная энергетическая валюта. Высокий потенциал переноса фосфатной группы у АТР позволяет ему слу
жить источником энергии для мышечного сокращения, активного транспорта, усиления сигналов и биосинтетических процессов. Гидролиз одной молекулы АТР изменяет равновесное соотношение концентраций веществ, вступающих в сопряженную реакцию, и ее продуктов примерно в 108 раз. Таким образом, термодинамически невыгодную последовательность реакций можно сделать выгодной, если осуществить ее сопряжение с гидролизом достаточного числа молекул АТР. Например, на превращение мевалоната в изопентенилпирофосфат, активированный пятиуглеродный предшественник синтеза холестерола, затрачивается три молекулы АТР.
2. АТР образуется при окислении молекул, используемых в качестве источников энергии, таких, как глюкоза, жирные кислоты и аминокислоты. Общий промежуточный продукт большинства окислительных реакций -ацетил-СоА. Ацетильная группа полностью окисляется до СO2 в ходе цикла трикарбоновых кислот с одновременным образованием NADH и FADH2. Затем эти переносчики отдают свои высокоэнергетические электроны в дыхательную цепь. Электроны проходят по дыхательной цепи до O2, что приводит к перекачиванию протонов через внутреннюю мембрану митохондрий. Возникающий в результате градиент протонов используется для синтеза АТР. Еще один процесс, продуцирующий АТР, гликолиз, однако он дает гораздо меньше АТР, чем окислительное фосфорилирование. Окисление глюкозы до пирувата дает только две молекулы АТР, тогда как при полном окислении глюкозы до СO2 образуется 36 молекул АТР. Однако в отличие от окислительного фосфорилирования, требующего постоянного поступления O2, гликолиз может в течение непродолжительного времени протекать с высокой интенсивностью в анаэробных условиях.
3. N ADPH -основной донор электронов в восстановительных реакциях биосинтеза. В большинстве биосинтетических реакций продукты находятся в более восстановленном состоянии, чем предшественники, так что помимо АТР необходим восстановительный эквивалент. Высокоэнергетические электроны, необходимые для поддержания этих реакций, обычно поставляет NADPH. Например, при биосинтезе жирных кислот оксогруппа присоединяемого двухуглеродного остатка восстанавливается до метиленовой группы за счет четырех электронов двух молекул NADPH. Активация O2 под действием оксигеназ со смешанной функцией, катализирующих реакции гидроксилирования, также иллюстрирует универсальную роль NADPH в качестве восстановителя. Необходимое количество NADPH поставляет большей частью пентозофосфатный путь. Кроме того, значительное количество этого переносчика электронов образуется под действием «яблочного» фермента (малатдегидрогеназы, декарбоксилирующей) при переносе ацетил-СоА из митохондрий в цитоплазму для синтеза жирных кислот.
4. Крупные молекулы клетки строятся из сравнительно небольшого числа блоков. Все огромное разнообразие молекул клетки синтезируется из гораздо меньшего числа различных предшественников. Метаболические реакции, в ходе которых образуются АТР и NADPH, выполняют и другую задачу - поставляют строительные блоки для синтеза более сложных молекул. Например, дигидроксиацетонфосфат, образующийся при гликолизе, превращается в глицероловый скелет фосфатидилхолина и других фосфоацилглицеролов. Еще один промежуточный продукт гликолиза, фосфоенолпируват, участвует в построении углеродного скелета ароматических аминокислот. Ацетил-СоА, общий промежуточный продукт расщепления большинства молекул - источников энергии, поставляет двухуглеродные фрагменты для самых разнообразных биосинтетических реакций. Сукцинил-СоА, образующийся в цикле трикарбоновых кислот-один из предшественников порфиринов. Рибозо-5-фосфат, который образуется наряду с NАDРН в пентозофосфатном пути-источник остатка сахара, входящего в состав нуклеотидов. Кроме того, многие биосинтетические реакции нуждаются в одноуглеродных фрагментах. Тетрагидрофолят-источник таких фрагментов, находящихся на различных уровнях окисления. Образование этих производных, равно как и основного донора метильных групп S-аденозилметионина, тесно связано с метаболизмом аминокислот. Таким образом, главные метаболические пути выполняют и анаболические, и катаболические функции.
Рис. 23.2. На этой электронной микрофотографии видны многочисленные митохондрии во внутреннем сегменте палочек сетчатки. Эти фоторецепторные клетки образуют большое количество АТР и сильно зависят от постоянного поступления O2
Рис. 23.3. Электронная микрофотография части клетки печени. Стрелка наверху указывает на частицу гликогена, стрелка внизу - на гладкий эндоплазматический ретикулум. В гладком эндоплазматическом ретикулуме протекают реакции гидроксилирования, катализируемые оксигеназами со смешанными функциями
5. Биосинтез и расщепление почти всегда осуществляются различными путями. Например, путь синтеза жирных кислот отличается от пути их расщепления. Точно так же гликоген синтезируется и расщепляется в результате различных последовательностей реакций. Благодаря такому разделению пути синтеза и расщепления постоянно оказываются термодинамически выгодными. Чтобы какой-либо путь биосинтеза был экзергоническим, он должен быть сопряжен с гидролизом достаточного количества молекул АТР. Например, на превращение пи- рувата в глюкозу в процессе глюконеогенеза затрачивается на четыре высокоэнергетические связи ~ Р больше, чем образуется в процессе превращения глюкозы в пируват в ходе гликолиза. Эти четыре дополнительные связи — Р обусловливают экзергоничность глюконеогенеза при любых существующих в клетке условиях. Принципиально важная особенность метаболических путей состоит в том, что их скорость определяется не законом действующих масс, а активностью ключевых ферментов. Разделение путей биосинтеза и расщепления имеет особенно важное значение для эффективной регуляции метаболизма.