Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Интегральные серверы для предсказания функции по структуре
Введение

Роман А. Ласковски

Сам по себе ни один метод предсказания функции белка по его пространственной структуре не совершенен; какие-то методы хорошо работают в одних случаях, какие-то оказываются лучше в других. Поэтому имеет смысл применить несколько различных методов предсказания к данной белковой структуре и получить от них либо согласованное предсказание, либо наиболее правдоподобное. В этой главе мы опишем два веб-сервера ProKnow (http://proknow.mbi.ucla.edu) и ProFunc (http://www.ebi.ac.uk/profunc), которые используют сочетание методов предсказания функции белка по его пространственной структуре.

Предсказание функции только что расшифрованной структуры белка слегка похоже на разгадывание привлекательной детективной загадки. Пространственная структура белка несомненно хранит ключи к его функции; но как разглядеть эти ключи, как оценить их надежность, как распознать и отбросить тупиковые пути и как собрать оставшиеся ключи воедино, чтобы достичь окончательного решения этой загадки.

На самом деле эта проблема возникла совсем недавно, став прямым следствием различных проектов по структурной геномике, которые стартовали в начале этого десятилетия. До них экспериментаторы уже многое знали о своих белках перед тем, как погрузиться в определение их пространственной структуры, и могли выбрать белки, исходя из интереса с точки зрения биологии. Основная цель расшифровки структуры белка заключалась в прояснении вопроса, как белок реализует свою биологическую функцию на атомарном уровне. У проектов по структурной геномике с их высокопроизводительными методами определения структуры цели совершенно иные. Теперь белок требует расшифровки структуры, если он принадлежит семейству, в котором еще нет представителей с известной структурой, или предполагается, что этот белок будет иметь новый тип укладки, или этот белок имеет важное значение для какого-нибудь заболевания. Определение функции белка больше в эти цели не входит.

Как следствие, стало появляться много структур таких белков, чья функция неизвестна. Действительно, около одной трети структур, полученных благодаря структурной геномике, соответствуют белкам с неизвестной или не полностью известной функцией. Это серьезно ограничивает пользу от этих структур, которые больше не объясняют, как белок реализует свою функцию, поскольку сама функция фактически неизвестна.

Впрочем, действительно ли структура, будучи известной, сможет дать ответ на все наши вопросы? В конце концов, история структурной биологии говорит нам, что пространственная структура объясняет функцию. Фактически каждая из прежде расшифрованных структур помогла объяснить какой-нибудь биологический или биохимический процесс. Таким образом, имея структуру, мы - вуаля! - получаем функцию.

К сожалению, в жизни - или в биоинформатике - не все так просто. Структура может объяснить функцию, но только если вы эту функцию уже знаете. Несмотря на доступность множества различных методов, обсуждавшихся в этой книге ранее, оказывается на удивление трудным определить функцию на основе одной лишь структуры.

Roman A. Laskowski European Bioinformatics Institute,

Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge,

CB10 1SD, UK

e-mail: [email protected]