Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014
Предсказание структуры белков ab initio
Замечания и обсуждение
Моделирование структуры белка методами ab initio на основе одной лишь его аминокислотной последовательности принято считать “Святым Граалем” предсказания структуры белков (Zhang 2008), поскольку успех в разработке таких методов означал бы полное и окончательное решение проблемы. Помимо создания пространственных структур, моделирование ab initio может помочь нам понять принципы, лежащие в основе сворачивания белков в природе. Решить эту задачу можно не только на основе методов сравнительного моделирования, в которых пространственная структура строится в процессе копирования каркаса других, уже известных структур.
Идеальной схемой моделирования методами ab initio представляется эксперимент, в котором в качестве взаимодействующих частиц рассматриваются атомы белка, взаимодействие определяется точным физическим потенциалом, а исследование процесса сворачивания белка осуществляется в ходе решения уравнений движения Ньютона на каждом шаге. Был выполнен ряд таких молекулярно-динамических расчетов с применением классических силовых полей CHARMM и AMBER. Хотя МД моделирование является крайне важным методом изучения процесса упаковки белков, однако успехи, достигнутые при применении этого метода для предсказания структуры, весьма ограничены. Одной из причин является чрезвычайно большие вычислительные ресурсы, необходимые для моделирования белков средних размеров. С другой стороны, в области развития эмпирических (или гибридных, рациональных и эмпирических) методов наблюдается быстрый прогресс; появляется множество примеров успешных моделей белков размером до 100 остатков, как низкого, так и среднего качества, часто с правильной топологией. Также, хотя и крайне редко, появляются сообщения об успешном получении моделей высокого разрешения (менее 2 А для атомов Са) (Bradley et al. 2005).
В современных методах ab initio при предсказании структуры белков обычно используется максимальное количество информации об известных структурах. На то есть несколько причин. Во-первых, использование локальных фрагментов структуры, полученных непосредственно из структур, размещенных в базе данных PDB, способствует уменьшению степеней свободы и энтропии конформационного поиска, а также сохранению точности нативных структур белков. Во-вторых, применение эмпирического потенциала, разработанного с использованием большого количества статистических данных об известных структурах, способствует поддержанию хрупкого баланса сложных взаимосвязей между различными источниками энергетических термов (Summa and Levitt 2007). Термы эмпирического потенциала тщательно параметризованы. Благодаря успехам в области методов конформационного поиска часть вычислений и процедур носит полуавтоматический характер. В силу этих причин точность методов ab initio при применении к белкам размером 100-120 остатков заметно увеличилась в последнее десятилетие.
Для дальнейших улучшений необходимы как параллельные разработки точных функций потенциальной энергии, так и методы эффективной оптимизации. Это значит, что большое значение имеют независимое исследование/развитие функций потенциальной энергии; в то же время, необходима регулярная оценка эффективности различных методов конфомационного поиска, которая позволит независимо исследовать как преимущества, так и ограничения доступных поисковых методов.
Важно отметить, что методы предсказания ab initio, основанные исключительно на физико-химических принципах взаимодействия, в настоящее время заметно отстают от методов биоинформатики и методов моделирования на основе информации о структуре с точки зрения точности и скорости моделирования. Тем не менее, доказано, что физические атомные потенциалы полезны при уточнении деталей упаковки атомов боковых цепей и основной пептидной цепи. Таким образом, развитие сложных методов, сочетающих как эмпирические, так и физические энергетические потенциалы, возможно, представляет собой перспективный подход к решению проблемы моделирования ab initio.
Благодарности. Проект частично поддержан Фондом KU Start-up Fund 06194, Фондом Альфреда П.Слоана и Грантом №R01GM083107 Национального института общих медицинских наук.