Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Сравнительное моделирование структуры белков
Введение
Структура определяет функцию

Андраш Физер

Предпосылкой к пониманию функционирования клетки на системном уровне является представление о пространственной структуре белков, которые служат посредниками в биохимических взаимодействиях. Стремительное увеличение числа доступных белковых последовательностей заложило основу для реализации следующего шага проектов геномного масштаба, который заключается в определении пространственной структуры для каждого известного белка. Для достижения этой амбициозной цели дорогостоящие и медленные эксперименты по определению структуры подкрепляются теоретическими подходами в исследованиях. В настоящей главе представлен обзор текущего состояния дел в области структурного моделирования и ее последние достижения. Особое внимание уделено методикам сравнительного структурного моделирования.

Функциональная характеристика белков - одна из наиболее актуальных проблем современной биологии. Несмотря на то, что белковые последовательности содержат ценную информацию о функциях, часто функционально значимые остатки невозможно определить в силу высокой пластичности последовательностей (Todd et al. 2002). Так, в случае ферментов одну и ту же функцию могут выполнять белки, для которых идентичность последовательностей составляет более 40%. Однако если идентичность последовательностей снижается до 30-40%, достоверно можно предсказать лишь первые три индекса номенклатуры Комиссии по ферментам (КФ, от “Enzyme Commission”, ЕС), и точность такого прогноза составит лишь 90%. При идентичности последовательностей менее 30% для описания функций требуется информация о структуре белка. В тo же время, согласно оценкам, для 75% гомологичных ферментов идентичность положений остатков составляет менее 30% (Todd et al. 2001). Еще одно количественное исследование дивергенции последовательностей и функций основано на классификации функций 6828 белковых семейств в системе генной онтологии (Sangar et al. 2007). Показано, что среди гомологичных белков доля дивергентных функций резко снижается, если порог идентичности последовательностей составляет 50% и выше. Однако даже если идентичность последовательностей составляет 50% и выше, использование аннотаций одних гомологов для описания других ведет к ошибочному соотнесению совершенно разных функций в 6% случаев.

Andrаs Fiser

Department of Biochemistry, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris

Park Ave, Bronx 10461, NY, USA

e-mail: [email protected], http://www.fiserlab.org

Функциональному описанию белка часто способствует наличие пространственной структуры. Данные, которые можно извлечь из пространственной структуры, варьируют от таких низкоуровневых описаний функции, как подтверждение типа укладки (G Wu et al. 2000) и предположения об общей функциональной роли белка, до описаний высокого уровня, таких как специфичность лигандов, а также создание ингибиторов в рамках разработки лекарств на основе структурных данных (Becker et al. 2006; Evers et al. 2003).