Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Сравнительное моделирование структуры белков
Заключение

Уже доказано, что сравнительное моделирование является полезным инструментом во многих биологических приложениях. Ожидается, что его значение среди методов предсказания структуры в дальнейшем будет только расти, поскольку количество белковых структур, известных из экспериментов, постоянно увеличивается благодаря проектам исследования структуры белков и совершенствованию экспериментальных методик.

Средняя идентичность последовательностей для структурно связанных белков обычно составляет лишь 8-9%, для большинства из них характерно менее 15% идентичности (Rost 1997). Методы сравнительного моделирования сильно ограничены этим подмножеством последовательностей, для которых сходство последовательностей с белком известной структуры поддается распознаванию. В связи с этим можно с уверенностью предположить, что сравнительное моделирование является одним из первых шагов в области распознавания белковых структур и использования структурной информации. Методы распознавания способов укладки белка, которые обсуждались в главе 2, сыграют важную роль при расширении возможностей сравнительного моделирования даже для отдаленных гомологов и структурных аналогов.

Ключевые проблемы - усовершенствование существующих и создание новых методов уточнения моделей, полученных в ходе сравнительного моделирования, за счет добавления точных петель и боковых цепей; уточнение внутренней укладки элементов вторичной структуры; определение оценочных функций, с помощью которых можно сравнивать качество моделей; поиски оптимального сочетания фрагментов известных укладок и определение ошибок в пространственных моделях. Даже незначительное продвижение в решении этих проблем окажет большое влияние на сравнительное моделирование, поскольку большинство связей между белковыми структурами являются слишком отдаленными для использования в сравнительном моделировании. С другой стороны, несмотря на то, что решение вышеназванных проблем, вероятно, не окажет существенного влияния на общую точность уже существующих белковых моделей, значение улучшений для получения более надежных в функциональном смысле пространственных моделей, т.е., моделей, которые можно с уверенностью использовать для создания функциональных аннотаций, сложно переоценить.

Упомянутые выше достижения методов сравнительного моделирования белковых структур являются необходимыми предпосылками для развития новых методов моделирования, которые относятся к области “структурной протеомики”. Цель последних - соединение основных строительных блоков моделей упаковки в физиологически более релевантные четвертичные структуры и ансамбли. Это создаст возможности для моделирования взаимодействий множества различных белков с известной структурой.

Благодарности. Настоящий обзор отчасти основан на нашей ранней публикации (Fiser 2004).