Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014
Предсказание структуры белков ab initio
Методы конформационного поиска
Моделирование методом Монте-Карло
Алгоритм имитации отжига (ИО) (Kirkpatrick et al. 1983) - возможно, наиболее популярный метод конформационного поиска. Принципы ИО просты и понятны, метод можно с легкостью применять для решения любых задач по оптимизации структуры. Обычно в ИО для создания набора конформационных состояний, которые подчиняются классическому больцмановскому распределению энергии при заданной температуре, используется алгоритм МК, предложенный Н. Метрополисом. На начальном этапе ИО выполняется расчет при высокой температуре, за которым следует серия расчетов с постепенным снижением температуры. (Отсюда название метода - имитация отжига.) Именно в силу простоты ИО эффективность осуществляемого конформационного поиска невысока по сравнению с другими, более изощренными методами, которые обсуждаются ниже.
В тех случаях, когда энергетическая поверхность исследуемой системы неровная (из-за множества энергетических барьеров), расчеты методом МК имеют свойство “застревать” в метастабильных состояниях, которые в дальнейшем искажают распределение отобранных состояний, нарушая эргодичность выборки. Чтобы обойти это нарушение, было разработано множество методик. Одна из них основана на использовании обобщенного ансамбля вместо канонического, который обычно используется при моделировании. Первоначально метод имел разные названия, в том числе мультиканонического ансамбля (Berg and Neuhaus 1992) и энтропийного ансамбля (Lee 1993). Идея, лежащая в основе метода, состоит в том, чтобы ускорить переход между состояниями, разделенными энергетическими барьерами. Осуществляется это посредством изменения вероятности перехода таким образом, что вид окончательного распределения энергии выборки сменяется с колоколообразного на более плоский.
Еще один популярный метод, близкий к описанному, - МК-метод обмена реплик (replica exchange MC method, REM) (Kihara et al. 2001), при котором одновременно выполняется ряд расчетов методом МК в выбранном диапазоне температур. Время от времени делаются попытки обменять структуры (или, равнозначно, температуры) соседних запусков для сэмплирования состояний в широком диапазоне значений энергии, что дает возможность преодолеть энергетические барьеры. Параллельное гиперболическое сэмплирование (parallel hyperbolic sampling, PHS) (Zhang et al. 2002) является расширением метода REM для понижения энергетического барьера путем введения динамически деформирующейся энергии с помощью обратного гиперболического синуса.
Метод Монте-Карло с минимизацией (Monte Carlo with minimization, MCM), первоначально разработанный Ли и Шерагой (Li and Scheraga 1987), успешно применялся для конформационного поиска в энергетической функции высокого разрешения программы ROSETTA. В этом методе возбужденные белковые структуры после локальной минимизации энергии перераспределяются между локальными энергетическими минимумами. Для данной структуры А, находящейся в локальном энергетическом минимуме, в ходе случайного возмущения и последующей локальной минимизации энергии создается тестовая структура В. Чтобы определить, насколько структура В приемлема по сравнению со структурой А, используется стандартный алгоритм Метрополиса - рассчитывается различие в энергии двух состояний.