Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002
Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Ендокринна функція нирок, серця та епіфіза
Еритропоетин
Структура і функція
Якщо людина втрачає кров або перебуває в стані гіпоксії, то синтез гемоглобіну посилюється, продукування і вивільнення еритроцитів з кісткового мозку (еритропоез) значно збільшуються (див. Розділ 27). Натомість якщо кількість еритроцитів збільшується понад норму у разі гемотрансфузій, то еритропоетична активність кісткового мозку послаблюється. Ці явища є наслідком зміни вмісту в крові еритропоетину, циркулювального глікопротеїну, який містить 165 амінокислотних залишків і чотири олігосахаридні ланцюги, необхідні для його активності in vivo. Рівень еритропоетину значно підвищується у разі анемії (рис. 24-5).
Еритропоетин збільшує кількість еритропоетиночутливих активованих стовбурових клітин у кістковому мозку, які перетворюються у попередники еритроцитів, а згодом - у зрілі еритроцити (див. рис. 27-2). Рецептор до еритропоетину є лінійним білком з одним трансмембранним доменом, який належить до надродини цитокінових рецепторів (див. Розділ 1). Він має тирозинкіназну активність і активує каскад серинових та треонінових кіназ, стимулюючи ріст і диференціацію клітин-мішеней. Коли рівень еритропоетину знижується, то в еритроїдних стовбурових клітинах відбувається розпад ДНК, за яким настає програмована загибель клітин (апоптоз). Апоптоз клітин різного типу, як відомо, - це складова частина нормального розвитку багатьох тканин. Еритропоетин же знижує інтенсивність розпаду ДНК в еритроїдних стовбурових клітинах і сприяє їхньому виживанню.
Рис. 24-5. Концентрація еритропоетину в плазмі здорових донорів крові (трикутники) й пацієнтів з різними формами анемії (квадрати) (відтворено за дозволом з Erslev AJ: Erythropetin. N Engl J Med 1991 ;324 1339).
Головним місцем інактивації еритропоетину є печінка. Тривалість періоду напівжиття еритропоетину в крові становить близько 5 год. Однак збільшення кількості еритроцитів у судинному руслі під впливом еритропоетину виявляється лише через два-три дні, оскільки дозрівання еритроцитів - це порівняно повільний процес. Втрата навіть невеликого фрагмента залишків сіалової кислоти у вуглеводній частині молекули еритропоетину зменшує період його напівжиття до 5 хв, що робить його біологічно неефективним.
Джерела еритропоетину
У дорослих близько 85% еритропоетину виробляють нирки і 15% - печінка. Обидва ці органи містять мРНК для синтезування еритропоетину. Еритропоетин може також екстрагуватися з селезінки і слинних залоз, однак ці тканини не містять відповідної мРНК, отже, не здатні продукувати гормона.
Під час ембріонального розвитку та в перші дні життя головним органом еритропоезу є печінка, вона ж - головне місце синтезування еритропоетину, перш ніж функцію еритропоезу візьме на себе кістковий мозок, а продукування еритропоетину - нирки. Якщо кількість повноцінної ниркової тканини у дорослих зменшується внаслідок нефректомії або захворювань нирок, то печінка вже не в стані компенсувати дефіцит еритропоетину, і часто виникає анемія.
У дорослих еритропоетин продукують інтерстиційні клітини в перитубулярних капілярних ложах нирки і перивенозні гепатоцити печінки.
Ген, що відповідає за синтезування цього гормону, клоновано. Рекомбінантний еритропоетин, який продукують клітини тварин, застосовують у клінічній практиці як препарат епоетин-альфа. Він дуже цінний у лікуванні анемії на ґрунті ниркової недостатності.
У 90% пацієнтів на термінальній стадії ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, є виражена анемія внаслідок дефіциту еритропоетину. Крім того, еритропоетин застосовують для стимулювання кровотворення в осіб, які здають власну кров, готуючись до автогемотрансфузії під час планових хірургічних втручань (див. Розділ 27).
Регулювання секреції еритропоетину
Як звичайно, секрецію еритропоетину стимулює гіпоксія, однак її також можуть посилювати солі кобальту й андрогени.
Дослідження останніх років свідчать, що сенсорною системою, яка регулює продукування еритропоетину залежно від вмісту О2 в крові, є гемовий білок, який у діоксиформі стимулює, а в оксиформі пригнічує транскрипцію гена еритропоетину, а отже, утворення еритропоетинової мРНК. Секрецію гормону полегшує алкалоз, який розвивається на значних висотах.
Подібно до секреції реніну, секрецію еритропоетину посилюють катехоламіни через ß-адренергічний механізм, хоча ренін-ангіотензинова система цілком відокремлена від еритропоетинової. Продукування еритропоетину стимулює аденозин та інгібує антагоніст аденозину - теофілін.