БІОТЕХНОЛОГІЯ - В. Г. Герасименко - 2006

Частина ІІ. Спеціальні біотехнології

РОЗДІЛ 11. БІОТЕХНОЛОГІЯ ВИРОБНИЦТВА АНТИБІОТИКІВ

Відкриття основних груп антибіотиків і весь комплекс генетичних і біохімічних досліджень їхніх продуцентів у 40-50-ті роки минулого століття, які дозволили створити масштабне виробництво принципово нових лікарських препаратів, можна віднести до найважливіших досягнень біотехнології.

Демографічний вибух в одних країнах і різке збільшення тривалості життя в інших на той час були обумовлені значною мірою антибіотиками. Серед продукції фармацевтичної промисловості розвинених країн антибіотики посідають перше місце за всіма показниками.

Незважаючи на знання структури практично всіх відомих речовин з антибіотичною дією, їхній хімічний синтез громіздкий і неефективний. У промисловості одержують антибіотики медичного чи ветеринарного призначення, використовуючи здатність відповідних штамів-продуцентів генерувати даний антибіотик у певній фазі росту і заданому режимі культивування.

Антибіотики - це низькомолекулярні речовини, які розрізняються за хімічною структурою. Загальне в цих сполуках є те, що, залишаючись продуктами життєдіяльності мікроорганізмів, вони в дуже малих концентраціях порушують ріст мікроорганізмів. Більшість антибіотиків належать до вторинних метаболітів, так званих ідіолітів.

Мікроорганізми, які виробляють вторинні метаболіти, спочатку проходять стадію швидкого росту - трофофазу, під час якої синтез вторинних метаболітів незначний. У міру сповільнення або припинення росту через виснаження однієї або декількох необхідних поживних речовин у культуральному середовищі мікроорганізми переходять в ідіофазу. У цей період синтезуються ідіоліти (антибіотики). Більшість мікроорганізмів у процесі трофофази чутливі до власних антибіотиків, однак у період ідіофази вони втрачають цю властивість. Щоб зберегти мікроорганізми, продукуючі антибіотики, від самознищення, потрібно швидко досягти ідіофази і потім культивувати мікроорганізми у цій фазі.

На сьогодні відомо близько 6000 антибіотиків та антибіотичних речовин природного походження, продуцентами яких в основному є шість родів нитчастих грибів, три роди актиноміцетів (майже 4000 різних антибіотиків) і два роди справжніх бактерій (майже 500 антибіотиків).

Із нитчастих грибів плісняві гриби родів Cephalosporium i Penicillium є продуцентами так званих β-лактамних антибіотиків - пеніцилінів і цефалоспоринів. Більша частина синтезованих актиноміцетами антибіотичних речовин, включаючи тетрацикліни, належить до роду Streptomyces (один тільки вид Streptomyces griseus синтезує понад п’ятдесят антибіотиків).

Крім пеніцилінів і цефалоспоринів, до β-лактамних антибіотиків належать цефаміцини, продуцентами яких є нитчасті бактерії актиноміцети, які належать до роду стрептоміцетів Streptomyces.

У 1945 р. Бротзу з Інституту гігієни в Кальарі (Сардінія) виділив із проби морської води плісень Cephalosporium acremo- nium, яка синтезує декілька антибіотиків, у тому числі цефалос-порин С, який особливо ефективний проти стійких до пеніциліну грампозитивних бактерій.

У період 40-х - 70-х років ХХ ст. кількість щорічно винайдених антибіотиків збільшувалася лінійно: щорічно відкривали приблизно 200 нових сполук. Наприкінці 70-х років ХХ ст. антибіотики виявляли зі швидкістю 300 сполук на рік, з них 150 продукувались актиноміцетами (Альбер Сассон, 1987).

Серед відомих тепер 5000-6000 природних антибіотиків і антибіотичних речовин для реалізації споживачам виробляється лише 100, більшість яких (69) одержана зі стрептоміцетів. До найважливіших антибіотиків терапевтичного призначення, які використовувались донедавна і використовуються тепер належать наступні їх класи (табл. 11.1).

Перелік наведених класів антибіотиків поповнюється щороку. Причини такої уваги до пошуку нових антибіотиків пояснюються токсичністю існуючих антибіотиків, алергічними реакціями на їх введення, підвищенням стійкості до них патогенних мікроорганізмів, а також необхідністю пошуку засобів боротьби зі збудниками, проти яких недостатньо ефективні відомі тепер препарати.

Таблиця 11.1.

Найважливіші антибіотики терапевтичного призначення (за Єгоровим Н.С. 1987)

У світі в 1978 р. було реалізовано антибіотиків на 4,2 млрд. доларів. Із цієї суми 1,5 млрд. доларів припадає на β-лактамні антибіотики (пеніциліни і цефалоспорини) та антибіотики, які синтезуються актиноміцетами (1 млрд. доларів). У 1980 р. світове виробництво антибіотиків складало приблизно 25000 т, з них 17000 т - пеніциліни, 5000 - тетрацикліни, 1200 - цефалоспорини і 800 т - еритроміцини.

Починаючи з середини 60-х років ХХ ст. у зв’язку зі зростаючою складністю виділення ефективних антибіотиків і розповсюдження стійкості до широко вживаних антибіотиків у значної кількості патогенних бактерій, дослідники перейшли від пошуку нових препаратів до модифікації структури уже отриманих. Вони прагнули підвищити ефективність антибіотиків, знайти захист їх від інактивації ферментами стійких бактерій і покращити фармакологічні властивості препаратів. Більшість досліджень було зосереджено на пеніцилінах і цефалоспоринах, структура яких включає чотиричленне β-лактамне кільце, що складається з трьох атомів вуглецю і одного атома азоту: і яке є зручним для модифікації.