Клінічна імунологія та алергологія - О.М. Біловол 2011

Уроджені імунодефіцитні захворювання

Актуальність теми: Стійкість до інфекцій обумовлена захисними механізмами організму. Перша лінія захисту представлена механічними бар’єрами шкіри і слизових оболонок. Бар’єрну функцію слизових оболонок доповнює функціонування миготливого епітелію, захисні властивості слизу, лізоциму, лактоферіну та інтерферонів. У видаленні мікробів, що проникли через шкіру і слизові оболонки, беруть участь комплемент, нейтрофіли і макрофаги, які є другою лінією захисту організму від чужорідного. Проте, головну роль у стійкості до інфекції беруть участь антитіла, T- і В-лімфоцити. Тому вроджені дефекти структури і функції лімфоцитів найбільш часто приводять до виникнення первинних імунодефіцитів.

Хоча первинні імунодефіцити зустрічаються рідко, виявлення їх повинно проводитися інтенсивно, тому що такі діти можуть бути осередками розповсюдження найрізноманітніших збудників на фоні пригнічення функції імунної системи.

Загальна мета: Вивчити механізми розвитку, клінічні ознаки, особливості імунодіагностики, підходи до лікування природжених Т- і В- залежних імунодефіцитних захворювань, обумовлених порушенням фагоцитарної ланки імунітету і дефіцитом білків комплементу.

Завдання для перевірки початкового рівня з

1. Вкажіть основні типи недостатності уродженого імунітету:

A. Дефекти фагоцитуючих клітин.

B. Недостатність системи комплементу.

C. Т-клітинний дефіцит.

D. В-клітинний дефіцит.

E. Недостатність стовбурових клітин.

F. Жоден з перерахованих типів імунодефіцитів не може бути уродженим.

2. Які захворювання можуть бути обумовлені зниженням ефективності фагоцитозу?

A. Хвороба Чедіака-Хігасі.

B. Гнійникові інфекції.

C. Системні кандидози.

D. Жодне з перерахованих захворювань.

3. Недостатність системи комплементу клінічно може проявлятись:

A. Автоімуними реакціями.

B. Алергічними захворюваннями або станами.

C. Інфекційними захворюваннями.

D. Жодним з вказаних клінічних проявів.

4. Визначте найбільш частий дефект синтезу компонентів комплементу, який обумовлює розвиток ангіоневротичного набряку:

A. Компоненти C1, C2, C4.

B. Компонент С3 i фактор В.

C. Фактор I.

D. Інгібітор С1.

5. До яких повторних інфекцій найбільш схильні хлопчики з уродженою агаммаглобулінемією Брутона?

A. Обумовлених золотистим стафілококом.

B. Обумовлених піогенним стрептококом.

C. Обумовлених пневмококом.

D. Обумовлених менінгіальною нейсерією.

E. Жоден із перерахованих збудників не викликає інфекції у хлопчиків з уродженою агаммаглобулінемією Брутона.

6. Вірусні інфекції (кір, віспа) у хворих с агаммаглобулінемією Брутона, як правило, проходять:

A. З важкими ускладненнями.

B. Без особливостей.

7. При транзиторній гіпогаммаглобулінемії дитячого віку відмічається низький рівень:

A. Імуноглобулінів класу А.

B. Імуноглобулінів класу E.

C. Імуноглобулінів класу М.

D. Імуноглобулінів класу G.

8. Якими клінічними ознаками частіше всього проявляється транзиторна гіпогаммаглобулінемія дитячого віку?

A. Повторюваними інфекціями дихальних шляхів.

B. Важким перебігом дитячих інфекційних захворювань.

C. Автоімунними захворюваннями i станами.

9. При досягненні якого віку при транзиторній гіпогаммаглобулінемії дитячого віку рівень імуноглобулінів класу G досягає рівня, характерного для дорослих людей?

A. 1-2-х років.

B. 4-х років.

C. 7-ми років.

D. 11-ти років.

E. 14-ти років.

F. 18-ти років.

10. Які зміни імунної системи відзначаються при недорозвиненні тимусу?

A. Значно зменшений вміст клітин у тимус-залежних зонах лімфоїдної тканини.

B. Лімфоїдні фолікули недорозвинені.

C. Зниження ефективності реакцій клітинного імунітету.

D. Ослаблений синтез антитіл.

E. Тільки деякі зміни.

Вірні відповіді на питання: 1 - ABCDE; 2 - ABC; 3 - ABC; 4 - D; 5 - ABCD; 6 - B; 7 - ACD; 8 - A; 9 - B; 10 - ABCD.

Джерела учбової інформації:

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / [Г.М. Дранік, О. С. Прилуцький, Ю. І. Бажора та ін.]; за ред. проф. Г.М. Драніка. - К.: Здоров’я, 2006. - 888 с.

2. Казмірчук В. Є. Клінічна імунологія і алергологія / В. Є. Казмірчук, Л.В. Ковальчук. - Вінниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3. Андрєйчин М. А. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник / Андрєйчин М.А., Чоп’як В. В., Господарський І. Я. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. - 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / под ред. А. В. Караулова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 651 с.

5. Никулин Б. А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Никулин Б. А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 с.

6. Бурместер Г. Р. Наглядная иммунология, пер с англ. / Бурместер Г. Р. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - 329 с.

7. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей / Змушко Е. И. - СПб: «Питер», 2001. - 576 с.

8. Шувалова Е. П. Инфекционные болезни / Шувалова Е.П. - М.: Медицина, 2001. -324 с.

Орієнтовна основа дії

Первинні імунодефіцити - це порушення в імунній системі, з якими людина народжується. Найчастіше вони виявляються у перші місяці життя, в деяких випадках перші прояви виникають у підлітковому віці, або, ще рідше, у дорослих людей. Хворі з важкими первинними імунодефіцитами помирають, як правило, у дитячому віці. При помірних і легких клінічних проявах первинних імунодефіцитів хворі можуть досягати дорослого віку. Разом з тим, практично у всіх випадках первинного імунодефіциту прогноз несприятливий.

Таким чином, первинні імунодефіцити - це порушення, пов’язані з генетичними дефектами в розвитку імунної системи, які рано чи пізно призводять до тих або інших клінічних проявів. Сьогодні в Міжнародній класифікації хвороб чітко виділено як нозологічні одиниці 36 первинних імунодефіцитів, для багатьох з них визначений молекулярно-генетичний дефект, що лежить в основі порушення функції імунної системи. Це дуже важливий момент з погляду верифікації діагнозу і прогнозування захворювання на етапі ембріонального розвитку.

Нижче наведена класифікація первинних імунодефіцитів, заснована на структурній локалізації дефекту в тій або іншій ланці системи імунітету.

Класифікація первинних імунодефіцитів

I. Дефіцит гуморального імунітету:

1. Зчеплена з Х-хромосомою агамма- (гіпогамма-) глобулінемія (синдром Брутона).

2. Загальний варіабельний імунодефіцит (загальна варіабельна гіпогаммагло-булінемія).

3. Транзиторна гіпогаммаглобулінемія у дітей (повільний імунологічний старт).

4. Селективний дефіцит імуноглобулінів (дисгаммаглобулінемія).

II. Дефіцит клітинної ланки імунітету:

1. Синдром Ді Джорджі (гіпо-, аплазія тимусу).

2. Хронічний слизово-шкірний кандидоз.

III. Комбіновані Т- і В-імунодефіцити:

1. Важкий комбінований імунодефіцит:

а) Х-зчеплений;

б) автосомно-рецесивний.

2. Атаксія - телеангіектазія (синдром Луї-Бар).

3. Синдром Віскотта-Олдріча.

4. Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (зчеплений з Х-хромосомою).

5. Імунодефіцит з карликовістю.

IV. Дефіцит системи фагоцитів:

1. Хронічний гранулематоз.

2. Синдром Чедіака-Стейнбрінка-Хігасі.

3. Синдром гіперімуноглобулінемії Е (синдром Джоба).

4. Дефіцит експресії молекул адгезії.

V. Дефіцит системи комплементу.

1. Уроджений ангіоневротичний набряк.

Діагностика первинних імунодефіцитів

Збирають анамнез і проводять фізикальне дослідження. Це дозволяє припустити, яка ланка імунітету переважно уражена, і запланувати лабораторні дослідження. Фізикальне дослідження дуже важливе для оцінки ефективності лікування імунодефіцитів. Первинні імунодефіцити зазвичай уроджені і виявляються на першому році життя.

Анамнез

Рецидивуючі інфекції дихальних шляхів - типовий прояв імунодефіцитів. Найбільш поширені збудники - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а також деякі анаеробні бактерії. У молодшому дитячому віці часті інфекції верхніх дихальних шляхів (до 6-10 разів на рік) можуть спостерігатися і у відсутність імунодефіциту, наприклад, у дітей, страждаючих алергічними захворюваннями дихальних шляхів, відвідуючих дошкільні установи, або таких, що мають старших братів і сестер, відвідуючих школу. Нижче наведені особливості інфекцій дихальних шляхів при імунодефіцитах.

- Хронічний перебіг, ускладнення, наприклад, хронічний гнійний середній отит, мастоїдит, бронхоектази, пневмонія, менінгіт, сепсис.

- Затяжний характер загострень, неефективність лікування.

- Важкий перебіг бактеріальних інфекцій. Будь-який рецидив важкої інфекції вимагає ретельного обстеження для виключення імунодефіциту. Рецидивуючі важкі інфекції, викликані Neisseria spp., свідчать про недостатність компонентів комплементу, що беруть участь у формуванні мембраноатакуючого комплексу.

- Інфекції, викликані умовно-патогенними мікроорганізмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерні для недостатності клітинного імунітету і фагоцитозу.

Атопічні захворювання в анамнезі (зокрема сімейному) нехарактерні для імунодефіцитів.

Затримка розвитку. При імунодефіцитах часто спостерігається затримка розвитку, проте її відсутність не виключає імунодефіциту. Затримка розвитку найбільш характерна для дітей з недостатністю клітинного імунітету, що особливо супроводжується хронічною діареєю. Інші причини затримки розвитку при імунодефіцитах - хронічні інфекції.

Хронічна діарея, часта блювота і синдром порушеного всмоктування можливі при будь-якому імунодефіциті та зазвичай обумовлені інфекціями, викликаними Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, ентеропатогенними штамами Escherichia coli або вірусами, наприклад ротавірусами або цитомегаловірусом. Виключають інші причини шлунково- кишкових порушень - дефіцит дисахаридаз, целіакію, лімфому ШКТ.

Необхідні докладні відомості про перенесені захворювання, лікування, що проводилося раніше, статеве життя, вживання наркотиків. Особливу увагу приділяють наступному.

Хвороби матери під час вагітності.

Гестаціинии вік і вага при народженні. У недоношених, гестацшний вік яких складає менше 30-32 тижнів, через нестачу материнських IgG, що поступили через плаценту, відмічається гіпогаммаглобулінемія. Грудні діти з малою вагою при народженні сприйнятливіші до інфекції.

Ускладнення переливання компонентів крові. Переливання компонентів крові при недостатності клітинного імунітету може викликати реакцію «трансплантат проти господаря».

Вакцинація живими вірусними вакцинами може викликати інфекційні ускладнення хворих з недостатністю клітинного імунітету.

Антимікробна терапія. Необхідно з’ясувати, як часто проводилася антимікробна терапія і яка була її ефективність, чи призначалися хворому нормальні або специфічні імуноглобуліни.

Хірургічні втручання. При рецидивуючих інфекціях дихальних шляхів часто проводиться хірургічне лікування: тонзилектомія, аденотомія, дренування додаткових пазух носа. Ретроспективний аналіз результатів гістологічного дослідження піднебінних і глоткових мигдаликів дозволяє виявити патологічні зміни, характерні для імунодефіцитів, наприклад відсутність центрів розмноження або плазматичних клітин.

Порушення сексуальної орієнтації — захворювання, що передаються статевим шляхом, згвалтування, наркоманія підвищують ризик ВІЛ-інфекції, яка може протікати подібно до первинного імунодефіциту.

Сімейний анамнез. Тип успадкування первинних імунодефіцитів наведений у табл. 1.

Таблиця 1

Успадкування первинних імунодефіцитів

ПДРФ - поліморфізм довжин рестрикційних фрагментів;

АР - автосомно-рецесивне; ХЗ - зчеплене з Х-хромосомою.

(а) недостатньо вивчена.

Більшість первинних імунодефіцитів успадковуються автосомно-рецесивно або зчеплені з Х-хромосомою. При зборі сімейного анамнезу бажано з’ясувати, чи не було в сім’ї близькоспоріднених шлюбів, і провести генеалогічне дослідження. Основну увагу приділяють наступним відомостям: випадки смерті у грудному віці, рецидивуючі і хронічні інфекції, гемобластози, автоімунні захворювання у близьких і далеких родичів.

Алергічні захворювання і муковісцидоз у членів сім’ї свідчать про те, що рецидивуючі інфекції у дитини, швидше за все, не пов’язані з первинним імунодефіцитом.

Расова приналежність. Деякі захворювання, наприклад серпоподібно-клітинна анемія, особливо поширені серед представників певної раси. Виявлення цих захворювань у членів сім’ї також дозволяє припустити, що часті інфекції у дитини не пов’язані з імунодефіцитом.

Фізикальне дослідження

Для хворих з важким імунодефіцитом характерні блідість, млявість, дратівливість, схуднення. При нормальному розвитку і рівні фізичної активності дитини діагноз імунодефіциту маловірогідний. При фізикальному дослідженні звертають увагу на наступне.

Зріст і вага дитини У дітей з недостатністю клітинного імунітету часто відмічається затримка розвитку, оскільки у них часто спостерігається хронічна діарея. Більшість дітей з недостатністю гуморального імунітету розвиваються нормально. Динаміка фізичного розвитку дитини служить показником ефективності лікування імунодефіциту.

Лімфатична система. При недостатності гуморального і клітинного імунітету піднебінні і глоткові мигдалики і периферичні лімфовузли зменшені або відсутні. Проте при деяких імунодефіцитах, наприклад хворобі Леттерера-Сиве, синдромі гіперпродукції IgM, загальній варіабельній гіпогаммаглобулінемії, синдромі Оменна, імунодефіциті, обумовленому реакцією «трансплантат проти господаря», спостерігаються збільшення лімфовузлів і гепатоспленомегалія.

Кандидоз шкіри і слизових оболонок. У дітей з недостатністю клітинного імунітету (синдром Ді Джорджі, синдром Віскотта-Олдріча, важкий комбінований імунодефіцит), на відміну від здорових грудних дітей, кандидоз рота характеризується важким і тривалим перебігом. Для кандидозу, що перебігає на фоні імунодефіциту, характерним є наступне: 1) відсутність сприяючих чинників (лікування антибіотиками або кортикостероїдами, зараження при годуванні грудьми); 2) затяжний перебіг; 3) неефективність лікування; 4) рецидивуючий перебіг; 5) кандидоз стравоходу; 6) стійке ураження шкіри.

Захворювання вуха і носа. Часто спостерігається хронічний гнійний середній отит, що супроводжується перфорацією і рубцевими змінами барабанної перетинки, виділенням гною з вуха, хронічні синусити і риніт.

Симптом барабанних паличок, збільшення переднє-заднього розміру грудної клітки і постійні хрипи спостерігаються при лімфоцитарному інтерстиціальному пневмоніті у ВІЛ-інфікованих дітей. Ці симптоми відмічаються також при хронічному бронхіті та бронхоектазах.

При недостатності фагоцитів часто спостерігається пародонтит.

Виразка шкіри і слизових оболонок. Імунодефіцити, особливо важка недостатність клітинного імунітету, часто супроводжуються виразкою язика, слизової оболонки рота і шкіри навколо заднього проходу.

Гнійні інфекції шкіри і підшкірної клітковини характерні для недостатності фагоцитів. При порушенні адгезії лейкоцитів і синдромі гіперпродукції IgE можливі хронічні абсцеси. Серед інших шкірних проявів імунодефіцитів можна відзначити наступні:

- висип, що нагадує себорейний дерматит, - при важкому комбінованому імунодефіциті, хворобі Леттерера-Сиве, синдромі Оменна і реакції «трансплантат проти господаря»;

- дифузний нейродерміт - при важкому комбінованому імунодефіциті, синдромі Віскотта-Олдріча, синдромі гіперпродукції IgE і гіпогаммаглобулінемії;

- ураження шкіри, що нагадує червоний вовчак, - при недостатності компонентів комплементу C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 і C8, ізольованому дефіциті IgA і загальній варіабельній гіпогаммаглобулінемії;

- дерматоміозит - при X-зчепленій агамаглобулінемії та іноді при дефіциті C2. До розвитку дерматоміозиту при X-зчепленій агамаглобулінемії, мабуть, призводить інфекція, що викликана вірусами ECHO.

Вірусний енцефаліт супроводжується вираженими неврологічними порушеннями, затримкою фізичного і психічного розвитку і може призвести до смерті. Особливо часто він розвивається при недостатності клітинного імунітету і важкому комбінованому імунодефіциті. При X-зчепленій агаммаглобулінемії спостерігається енцефаломієліт, викликаний вірусами ECHO.

Артрит і артралгія часто супроводять недостатність гуморального імунітету.

При імунодефіцитах можливий хронічний кон’юнктивіт, викликаний Haemophilus influenzae.

Пізнє відпадання пуповини спостерігається при порушенні адгезії лейкоцитів. Воно обумовлене дефіцитом молекул клітинної адгезії CD11/CD18 на поверхні лейкоцитів і виявляється зниженням їх фагоцитарної активності.

Лабораторні методи дослідження

Загальний аналіз крові дозволяє виявити анемію, лейкопенію або тромбоцитопенію. Загальне число нейтрофілів у нормі повинне бути не менше 1800 мкл^-1, лімфоцитів - 1000 мкл^-1, у дітей молодше за 2 роки число лімфоцитів у нормі повинно бути не менше 2800 мкл^-1. Оскільки T-лімфоцити складають близько 75% всіх лімфоцитів крові, лімфопенія майже завжди свідчить про зниження числа T-лімфоцитів. Нейтропенія та лімфопенія можуть бути вторинними, наприклад при інфекціях, автоімунних захворюваннях, застосуванні деяких лікарських засобів, особливо імунодепресантів. При виявленні нейтропенії або лімфопенії загальний аналіз крові повторюють. У хворих з недостатністю клітинного імунітету часто спостерігається еозинофілія. Порушення адгезії лейкоцитів супроводжується стійким лейкоцитозом. Для синдрому Віскотта-Олдріча характерне зменшення числа і розміру тромбоцитів. При деяких імунодефіцитах, наприклад, синдромі гіперпродукції IgM і важкому комбінованому імунодефіциті, спостерігається автоімунна тромбоцитопенія.

Кількісне визначення IgG, IgM і IgA. Нормальним вважається рівень імуноглобулінів, що знаходиться у межах двох стандартних відхилень від середнього значення для даного віку (табл. 2). При зниженні рівня імуноглобулінів більш ніж на 2 стандартних відхилення від вікової норми ставлять діагноз гіпогаммаглобулінемії.

Таблиця 2

Нормальний рівень IgG, IgM і IgA у сироватці

Наведені середні значення ± стандартне відхилення.

E. R. Stiehm, H. H. Fudenberg. Serum levels of immune globulins in health and disease: A survey. Pediatrics 37:715, 1966.

Визначення загального рівня IgE у сироватці дозволяє відрізнити алергічне захворювання від імунодефіциту. Проте рівень IgE може бути підвищений і при імунодефіцитах, особливо при недостатності клітинного імунітету. Значне підвищення рівня IgE характерне для гельмінтозів і алергічного бронхолегеневого аспергілезу. При оцінці отриманих результатів враховують метод визначення загального рівня IgE і вік хворого.

Визначення ізогемаглютинінів дозволяє оцінити рівень IgM у сироватці. У нормі у більшості дітей старше 6 міс. титр антитіл до еритроцитарного антигена A перевищує 1:8, до антигена B - 1:4 (виняток становлять особи з групою крові AB). У дітей старше 18 міс. титр антитіл до еритроцитарного антигена A зазвичай перевищує 1:16, до антигена B - 1:8. Оцінка результатів дослідження утруднена, якщо протягом місяця до дослідження призначалися імуноглобуліни. У дітей молодше 6 міс. у сироватці зазвичай присутні материнські антитіла IgG до еритроцитарних антигенів, що також утруднює оцінку результатів.

У дітей обов’язково визначають рівень хлору в поті та оцінюють екзокринну функцію підшлункової залози. Це необхідно при рецидивуючих інфекціях дихальних шляхів, синдромі порушеного всмоктування і затримці розвитку. У нормі рівень хлору в поті не перевищує 60 ммоль/л. Оскільки у дітей складно отримати вміст дванадцятипалої кишки, екзокринну функцію підшлункової залози у них орієнтовно оцінюють за рівнем каротину в сироватці: при недостатності екзокринної функції підшлункової залози він знижений. У суперечливих випадках для виявлення генетичних дефектів, які зустрічаються у 70-75% хворих муковісцидозом, проводять аналіз ДНК.

При хронічних інфекціях визначають ШОЕ і проводять мікроскопію і посів харкотиння, із слизових оболонок носа, мигдалків, калу, сечі для виявлення збудників. При необхідності проводять рентгенологічне дослідження. При рентгенографії черепа у боковій проекції можна виявити зменшення піднебінних і глоткових мигдаликів, характерне для гіпогаммаглобулінемії. Виявлення тимусу на рентгенограмах грудної клітки у новонароджених ставить під сумнів діагноз важкої недостатності клітинного імунітету. Слід пам’ятати, що зменшення тимусу можливе при важких захворюваннях, тому не може служити патогномонічною ознакою первинних імунодефіцитів.

Оцінку клітинного імунітету проводять за допомогою шкірних проб, заснованих на алергічних реакціях сповільненого типу. Антигени для проведення проб підбирають на підставі даних анамнезу. Позитивна реакція дозволяє виключити важку недостатність клітинного імунітету, негативна ж неінформативна, якщо відсутні анамнестичні відомості про контакт з антигенами, використаними для постановки проб. Приблизно у 85% здорових дорослих реакція з одним або декількома антигенами позитивна (діаметр пухиря перевищує 5 мм). У дітей позитивні реакції з тими ж антигенами спостерігаються рідше, ніж у дорослих, з віком частота позитивних реакцій зростає. У дітей молодших за 2 роки для шкірних проб використовують антигени Candida albicans і правцевий анатоксин. Позитивна реакція на антигени Candida albicans спостерігається приблизно у 30% грудних дітей, які не страждають імунодефіцитом. Як вже наголошувалося, кандидоз у грудних дітей з недостатністю клітинного імунітету спостерігається частіше, ніж у здорових дітей того ж віку, проте шкірні проби з антигенами Candida albicans у них зазвичай негативні. Позитивна шкірна проба з правцевим анатоксином після другої імунізації АДП спостерігається у 67% здорових дітей, після третьої - у 97%. Позитивна реакція при проведенні шкірних проб дозволяє виключити важку недостатність клітинного імунітету, тоді як негативна реакція не має діагностичного значення.

Дослідження комплементу проводять, якщо в сімейному анамнезі є вказівки на недостатність комплементу і автоімунні захворювання або клінічна картина примушує припускати недостатність комплементу.

Гемолітична активність комплементу дозволяє оцінити функціональну активність компонентів класичного шляху його активації (C1-C9). Нормальна гемолітична активність комплементу не виключає недостатності його окремих компонентів або порушення альтернативного шляху активації. При діагностиці недостатності комплементу проводять одночасне визначення гемолітичної активності комплементу і рівнів C3 і C4.

Одночасне зниження рівнів C3 і C4 і гемолітичної активності комплементу свідчить про активацію комплементу за класичним шляхом, наприклад, вірусами при гострому вірусному гепатиті або імунними комплексами.

Нормальний рівень C3 при низькому рівні C4 і пониженій гемолітичній активності комплементу вказує на недостатність C4. Це спостерігається при спадковому набряку Квінке, малярії, у деяких хворих системним червоним вовчаком.

Нормальний рівень C4 при низькому рівні C3 і пониженій гемолітичній активності комплементу спостерігається при природженій недостатності C3, недостатності інгібітору C3b і активації комплементу за альтернативним шляхом, наприклад ендотоксинами грамнегативних бактерій. Рівень C3 також понижений у новонароджених, при обширних опіках і виснаженні.

Нормальний вміст C3 і C4 при пониженій гемолітичній активності комплементу указує на недостатність інших компонентів комплементу. В цьому випадку показані додаткові лабораторні дослідження.

Додаткові лабораторні дослідження

Якщо результати основних лабораторних досліджень не дозволили поставити або підтвердити діагноз, проводять більше лабораторних досліджень. Оскільки порушення різних ланок імунітету нерідко спостерігається одночасно, при виявленні патології показане повне дослідження імунної системи. Його зазвичай проводять у спеціалізованих лабораторіях. До постановки діагнозу лікування не починають.

Дослідження гуморального імунітету

Визначення числа В-лімфоцитів. Визначення В-лімфоцитів за допомогою проточної цитофлюориметрії засноване на виявленні імуноглобулінів, що фіксовані на поверхні клітин, CD19 і CD20. У дітей старшого віку і дорослих В-лімфоцити складають 10-20% усіх лімфоцитів крові, у дітей молодшого віку їх більше.

Визначення титру антитіл. При підозрі на недостатність гуморального імунітету оцінюють титр антитіл до білкових і полісахаридних антигенів. Зазвичай їх визначають після вакцинації або інфекції.

Антитіла до білкових антигенів. У більшості випадків досліджують IgG до дифтерійного і правцевого анатоксинів до і через 2-4 тижні після вакцинації АКДП або АДП. Оскільки майже всі дорослі вакциновані АКДП, рівень антитіл після ревакцинації служить показником вторинної імунної відповіді. Можна визначити також антитіла до антигену PRP після введення вакцини проти Haemophilus influenzae типу B. Хоча цим антигеном є полісахарид, у кон’югованій вакцині він діє як білковий антиген. Іноді досліджують антитіла після імунізації інактивованою вакциною проти поліомієліту і рекомбінантною вакциною проти гепатиту B. При підозрі на імунодефіцит живі вірусні вакцини протипоказані.

Антитіла до полісахаридних антигенів. Для оцінки гуморальної імунної відповіді на полісахаридні антигени застосовуються пневмококова і менінгококова вакцини, що не містять білкових носіїв. Титр антитіл визначають до і через 3-4 тижні після вакцинації. У деяких дослідницьких лабораторіях з цією метою використовують некон’юговану вакцину проти Haemophilus influenzae типу B. Результати оцінюють з урахуванням віку хворого. Так, у дітей, молодших за 2 роки імунна відповідь на полісахаридні антигени слабка, у деяких дітей вона залишається такою аж до 5 років. У зв’язку з цим застосування полісахаридних вакцин у дітей молодшого віку недоцільне і навіть протипоказане, оскільки може призвести до імунологічної толерантності і неефективності ревакцинації у більш старшому віці.

Оцінка первинної і вторинної гуморальної імунної відповіді. Для визначення кліренсу антигена, рівня IgM (при первинній імунній відповіді) і IgG (при вторинній імунній відповіді) як білковий антиген використовують бактеріофаг фіхі 174 - бактерійний вірус, безпечний для людини. Для оцінки первинної гуморальної імунної відповіді застосовують також гемоціанин черевоногих молюсків, рекомбінантну вакцину проти гепатиту B, мономірний флагелін, вакцину проти кліщового енцефаліту.

Природні антитіла (ізогемаглютиніни, антитіла до стрептолізину O, гетерофільні антитіла, наприклад антитіла до еритроцитів барана) у нормі присутні у сироватці майже всіх людей. Це пояснюється тим, що антигени, проти яких направлені ці антитіла, дуже поширені і містяться у харчових продуктах, вдихуваних частинках, мікрофлорі дихальних шляхів.

Визначення підкласів IgG. Якщо при рецидивуючих бактеріальних інфекціях дихальних шляхів загальний рівень IgG у нормі або трохи знижений, або виявляється ізольований дефіцит IgA, показане визначення підкласів IgG. При цьому можна виявити дефіцит IgG2 (IgG2 складає близько 20% IgG), який може бути ізольованим або поєднуватися з дефіцитом IgA або IgG4. Слід пам’ятати, що функціональна оцінка гуморальної імунної відповіді - більш інформативний метод дослідження, ніж кількісне визначення підкласів IgG. Так, при нормальному рівні IgG2 часто буває знижений рівень антитіл до полісахаридних антигенів Streptococcus pneumoniae. Разом з цим, можливий природжений дефіцит IgG2, обумовлений порушенням синтезу важких ланцюгів, у відсутність яких-небудь клінічних проявів імунодефіциту.

Визначення IgA. Ізольований дефіцит секреторного IgA при нормальному рівні IgA у сироватці зустрічається рідко. Як правило, спостерігається одночасний дефіцит секреторного і сироваткового IgA. Ізольований дефіцит IgA клінічно не виявляється або супроводжується легкими інфекціями верхніх дихальних шляхів. Це обумовлено тим, що при дефіциті IgA компенсаторно підвищується рівень IgG у сироватці та IgM у секреті слизових оболонок. Рівень IgA вимірюють у сльозі, слині та інших біологічних рідинах. Існує два підкласи IgA - IgA1 і IgA2. У крові та секреті дихальних шляхів переважає IgA1, у секретах ШКТ - IgA2.

Синтез імуноглобулінів in vitro. Це дослідження дозволяє оцінити вироблення IgM, IgG і IgA стимулюючими В-лімфоцитами. Змішуючи оброблені різними стимуляторами T- і В-лімфоцити здорових і хворих, можна оцінити функцію T-хелперів і В-лімфоцитів. У більшості випадків дефіцит антитіл обумовлений порушенням диференціювання В-лімфоцитів у плазматичні клітини.

Біопсію лімфовузлів при підозрі на первинний імунодефіцит, як правило, не проводять. Вона показана лише в тих випадках, коли діагноз неясний і у хворого збільшені лімфовузли, що вимагає виключення гемобластозу. Біопсію зазвичай проводять через 5-7 діб після антигенної стимуляції. Антиген вводять у ділянку, лімфа від якої відтікала у групу лімфовузлів, один з яких підлягає біопсії. При недостатності гуморального імунітету в лімфовузлі знижене число плазматичних клітин, кількість первинних фолікулів збільшена, вторинні фолікули відсутні, товщина кіркової речовини зменшена, спостерігається перебудова тканини лімфовузла, іноді збільшується число макрофагів і дендритних клітин.

Бюпсію кишечника проводять при загальній варіабельній гіпогаммаглобулінемії та ізольованому дефіциті IgA. Біопсія тонкої кишки показана при хронічній діареї і синдромі порушеного всмоктування для виключення атрофії ворсинок слизової оболонки та інфекцій, викликаних Cryptosporidium spp. і Giardia lamblia.

Швидкість виведення антитіл вивчають за допомогою мічених імуноглобулінів. Це дослідження показане при підозрі на втрату імуноглобулінів через ШКТ.

Дослідження клітинного імунітету

Дослідження поверхневих антигенів T-лімфоцитів. Визначення поверхневих антигенів T-лімфоцитів за допомогою проточної цитофлюоріметрії дозволяє вивчити їх дозрівання, диференціювання і активацію.

Стимуляція T-лімфоцитів in vitro. Порушення дозрівання і диференціювання T-лімфоцитів при імунодефіцитах з недостатністю клітинного імунітету відбуваються на різних рівнях. Так, при важкому комбінованому імунодефіциті порушується дозрівання T-лімфоцитів у тимусі, що виявляється відсутністю на поверхні T-лімфоцитів антигена CD2. При цьому захворюванні також можливі відсутність CD3, CD4 і нездатність T-лімфоцитів синтезувати цитокіни. При синдромі голих лімфоцитів на мембрані активованих T-лімфоцитів відсутні антигени MHC класу II. При синдромі Віскотта-Олдріча понижена експресія антигена CD43, що бере участь в активації T-лімфоцитів. Важкі імунодефіцити з недостатністю клітинного імунітету супроводжуються вираженим порушенням функції T-лімфоцитів, хоча абсолютне і відносне число цих клітин може бути нормальним.

Реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ). Під дією мітогенів, антигенів і алогенних клітин B-лімфоцити, які покояться, активуються, перетворюються на бластні клітини і починають ділитися. Спонтанна проліферація лімфоцитів (бласттрансформація) буває підвищена у хворих, що перенесли багатократні переливання крові, хворих алергічними і автоімунними захворюваннями, при бактеріальних і вірусних інфекціях, а також у новонароджених.

Змішану культуру лімфоцитів застосовують для оцінки здатності T-лімфоцитів розпізнавати антигени HLA алогенних В-лімфоцитів і моноцитів. Стимулюючі клітини (алогенні В-лімфоцити) інактивують опромінюванням або мітоміцином. Реакція лімфоцитів хворого оцінюється за включенням у ДНК міченого тимідину.

Біохімічні дослідження. При підозрі на комбіновану недостатність гуморального і клітинного імунітету визначають активність аденозиндезамінази і пуріннуклеозидфосфорілази (беруть участь у метаболізмі нуклеозидів). При атаксії-телеангіоектазії майже завжди підвищений рівень альфа-фетопротеїну в сироватці, що дозволяє диференціювати це захворювання з іншими нервовими хворобами. До рідкісних метаболічних порушень, що супроводжуються недостатністю клітинного імунітету, відносяться оротова ацидурія і біотин-залежна недостатність карбоксилази (виявляється алопецією і неврологічними порушеннями). При недостатності транскобаламіну II (бере участь у транспорті вітаміну B1₂) уражаються тканини, що швидко оновлюються, тому для цього захворювання характерні недостатність гуморального імунітету, порушення кровотворення (анемія, тромбоцитопенія), пронос і відставання у розвитку.

Генетичні дослідження. У хворих з важкою недостатністю клітинного імунітету можливий химеризм (існування клітин різних генотипів в одному організмі). Він виникає при попаданні материнських клітин крові у кров плоду, переливанні компонентів крові і трансплантації кісткового мозку. Якщо у крові хворого містяться клітини людини протилежної статі, химеризм легко виявити, виявивши клітини з жіночим і чоловічим каріотипами. У решті випадків проводять типування клітин крові хворого за HLA. Це дослідження також дозволяє виявити відсутність антигенів HLA класу II на активованих T-лімфоцитах при синдромі голих лімфоцитів.

Скануюча електронна мікроскопія виявляє T-лімфоцити, на поверхні яких немає мікроворсинок, що характерно для синдрому Віскотта-Олдріча.

Біопсія тимусу проводиться у ряді випадків для підтвердження діагнозу важкого комбінованого імунодефіциту. При недостатності клітинного імунітету в тимусі визначаються скупчення ретикулоепітеліальних клітин, відсутність тілець Гассаля і чіткої межі між кірковою і мозковою речовиною, різке зниження числа тимоцитів.

Біопсія лімфовузлів. При недостатності клітинного імунітету у біоптаті лімфовузла виявляється спустошення паракортикальної зони. Через ризик попадання інфекції через рану і ускладнень анестезії біопсію лімфовузлів проводять тільки у тому випадку, коли інші лабораторні дослідження не дозволяють підтвердити діагноз.

Дослідження фагоцитозу показане при хронічних і рецидивуючих бактеріальних інфекціях, якщо дослідження гуморального і клітинного імунітету не виявило відхилень від норми. Недостатність фагоцитів може бути обумовлена порушенням міграції, хемотаксису, адгезії фагоцитів, а також порушенням власне фагоцитозу. Крім того, недостатність фагоцитів може бути обумовлена дефіцитом опсонінів (антитіл і комплементу) і порушенням метаболізму фагоцитів.

Тест відновлення нітросинього тетразолія застосовується у діагностиці хронічної гранулематозної хвороби. Суть методу полягає у наступному: до фагоцитів додають жовтии фарбник нітросиніи тетразоліи, у нормі при його поглинанні метаболічна активність фагоцитів зростає, нітросиній тетразолій відновлюється, продукти цієї реакції забарвлені у синіи колір. Про порушення метаболізму фагоцитів судять по зниженню інтенсивності синього забарвлення. При виявленні порушень визначають рівень цитохрому b558 та інших білків фагоцитів.

Хемілюмінесценція також дозволяє оцінити функціональну активність фагоцитів. У нормі при фагоцитозі з’являється велика кількість вільних радикалів кисню, що окисляють субстрат, наприклад компоненти клітинної стінки бактерій. Окислення супроводжується випромінюванням видимого або ультрафіолетового світла. По інтенсивності випромінювання можна судити про функціональну активність фагоцитів.

Оцінка фагоцитарної активності — найбільш інформативний спосіб дослідження опсонінів і функціонального стану фагоцитів. У нормі протягом 2 год. фагоцитами поглинається і руйнується близько 95% бактерій. При хронічній гранулематозній хворобі число зруйнованих бактерій не перевищує 10%, а всередині лейкоцитів виявляються життєздатні бактерії. Присутність живих бактерій у лейкоцитах при інкубації з сироваткою здорового свідчить про порушення переварювання бактерій у відсутність зниження здатності до захоплення бактерій. Підвищений вміст життєздатних бактерій у надосадовій рідині при інкубації з сироваткою хворого свідчить про дефіцит опсонінів.

Хемотаксис лейкоцитів. Порушення хемотаксису може бути обумовлене дефектом фагоцитів, наявністю інгібіторів хемотаксису, дефіцитом сироваткових або тканинних чинників хемотаксису.

Для дослідження хемотаксису лейкоцитів застосовують метод шкірного вікна. Дослідження хемотаксису in vitro засноване на стимуляції виділених з крові фагоцитів чинниками хемотаксису. Здатність фагоцитів до направленої міграції можна оцінити, помістивши їх у камеру Бойдена або чашку Петрі з агарозою.

Адгезія лейкоцитів. Порушення адгезії лейкоцитів обумовлене зниженням експресії або відсутністю на їх поверхні молекул адгезії, наприклад CD11/CD18. Для визначення молекул адгезії застосовують проточну цитофлюориметрію. Відсутність CD11/CD18 на нейтрофілах і моноцитах виявляється пізнім відпаданням пуповини, рецидивуючими бактерійними інфекціями, пародонтитом.

Діагностика аспленії. Селезінка грає важливу роль у захисті від інфекції, оскільки містить величезну кількість макрофагів і плазматичних клітин. У хворих з аспленією часто спостерігається сепсис, у мазках крові виявляються деформовані еритроцити і тільця Говерла-Жоллі. Аспленію виявляють за допомогою ультрасонографії.

Інші дослідження. Визначення активності мієлопероксидази, глутатіон-пероксидази, лізоциму, глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, піруваткінази і електронну мікроскопію проводять для виявлення незначних порушень функцій фагоцитів і в наукових цілях. При нейтропенії показані повторні визначення числа лейкоцитів у крові, визначення числа лейкоцитів у крові після введення кортикостероїдів, адреналіну і ендотоксину, визначення антитіл до лейкоцитів, дослідження кісткового мозку.

Дослідження кісткового мозку проводять при стійкій лейкопенії або лейкоцитозі, зміні морфології лейкоцитів, виявленні бластних форм у крові.

Пренатальна діагностика і генетичне консультування. На сьогоднішній день встановлено, що багато імунодефіцитів є спадковими захворюваннями: відомий тип їх успадкування, виявлена локалізація дефектного гена, визначений продукт цього гена (табл. 2). У даний час стало можливим виявлення носійства дефектного гена. Так, гетерозиготне носійство дефектного гена, що кодує який-небудь фермент, можна виявити по зниженню активності цього ферменту, наприклад, при автосомно-рецесивному важкому комбінованому імунодефіциті понижена активність аденозиндезамінази, при хронічній гранулематозній хворобі - ферментів дихального ланцюга, при X-зчепленій агаммаглобулінемії -

тирозинкінази у В-лімфоцитах. Виявлений також цілий ряд дефектів, не пов’язаних з порушенням синтезу ферментів, наприклад при X-зчепленому важкому комбінованому імунодефіциті - порушений синтез гамма-ланцюга рецептора до інтерлейкіна-2, при синдромі гіперпродукції IgM - синтез глікопротеїду клітинної мембрани gp39, ліганду рецептора CD40 В-лімфоцитів. У дівчаток з X-зчепленими імунодефіцитами, що виявляються порушенням диференціювання лімфоцитів (X-зчеплена агамаглобулінемія, X-зчеплений важкий комбінований імунодефіцит, синдром Віскотта-Олдріча), у крові виявляються як диференційовані, так і недиференційовані лімфоцити. Це обумовлено тим, що Х-хромосома, яка несе дефектний ген, інактивована лише у частині клітин. Наявність недиференційованих лімфоцитів у відсутність клінічних проявів цих імунодефіцитів указує на носійство дефектного гена. Аналіз поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів також дозволяє виявити носіїв дефектного гена у сім’ї.

Лабораторні методи пренатальної діагностики засновані на дослідженні клітин пуповинної крові і навколоплідних вод, а також ворсин хоріону. Так, при всіх формах важкого комбінованого імунодефіциту в пуповинній крові відсутні T-лімфоцити, при синдромі Віскотта-Олдріча виявляються тромбоцитопенія і T-лімфоцити, що позбавлені мікроворсинок. У табл. 1 вказаний тип успадкування і можливість застосування генетичних методів для діагностики деяких первинних імунодефіцитів.

Загальні принципи лікування імунодефіцитів

Хворі з імунодефіцитами вимагають особливої уваги і потребують не тільки постійної медичної допомоги, але і психологічної і соціальної підтримки.

Дієта. За відсутності синдрому порушеного всмоктування дієта не потрібна. За наявності шлунково-кишкових порушень необхідна консультація дієтолога. Дієта повинна задовольняти потребу в білках, вітамінах і мікроелементах і бути досить калорійною для забезпечення нормального зростання і розвитку. Недостатнє харчування при імунодефіциті може призвести до ще більшого пригнічення імунітету.

Профілактика інфекцій показана всім хворим з імунодефіцитами, особливо при важкому комбінованому імунодефіциті.

Повна ізоляція грудних дітей з важким комбінованим імунодефіцитом і утримання їх в стерильних боксах дозволяє усунути контакт з мікробами. Неповна ізоляція менш ефективна, оскільки важкі інфекції при імунодефіцитах викликають навіть непатогенні для здорових людей мікроорганізми. Для зниження ризику інфікування у домашніх умовах необхідно, щоб хворий спав в окремому ліжку, мав власну кімнату, уникав контакту з інфекційними хворими, особливо якщо інфекція викликана вірусами простого герпесу або varicella-zoster.

Замісна терапія імуноглобулінами дозволяє вести нормальне життя багатьом хворим з недостатністю гуморального імунітету. Батькам хворої дитини пояснюють, що вона не потребує надмірної опіки, не повинна уникати прогулянок на свіжому повітрі, може грати з іншими дітьми і відвідувати дитячі дошкільні установи і школу.

Лікування інфекцій

Хронічний середній отит лікують антимікробними засобами. При необхідності проводять хірургічне лікування. Для раннього виявлення і лікування туговухості регулярно проводять дослідження слуху.

Синусити. При загостренні призначають антимікробні і судинозвужувальні засоби. Якщо медикаментозне лікування неефективне, визначають збудника інфекції і дренують додаткові пазухи носа. Інші операції на додаткових пазухах носа проводять рідко, особливо у дітей молодшого віку.

Хронічні інфекції дихальних шляхів. Принаймні 1 раз на рік (при погіршенні - частіше) досліджують функцію зовнішнього дихання і проводять рентгенографію грудної клітки. При бронхоектазах особливу увагу приділяють постуральному дренажу та інгаляціям, які можна проводити у домашніх умовах.

Психосоціальна підтримка особливо необхідна хворим з важкими імунодефіцитами, оскільки вони зазнають серйозних психологічних і фінансових труднощів. Шкільні вчителі повинні знати про захворювання дитини і поклопотатися про додаткові заняття з нею.

Запобіжні засоби

При підозрі на недостатність клітинного імунітету уникають переливання цілісної крові, оскільки донорські лімфоцити можуть викликати реакцію «трансплантат проти господаря». Якщо переливання крові необхідне, її опромінюють у дозі 30 Гр. Крім того, всі компоненти крові ретельно перевіряють на наявність цитомегаловірусу і вірусів гепатитів B, C.

Живі вірусні вакцини, наприклад, жива поліомієлітна вакцина, вакцини проти кору, епідемічного паротиту і краснухи, а також БЦЖ, при імунодефіцитах протипоказані. Інактивовані вакцини, як правило, безпечні і можуть застосовуватися навіть з діагностичною метою.

Тонзилектомію і аденотомію проводять за строгими показаннями. Спленектомію проводять у край окремих випадках при синдромі Віскотта-Олдріча, коли не вдається зупинити кровотечу. У решті випадків вона протипоказана, оскільки збільшує ризик важкої інфекції.

Кортикостероїди та інші імунодепресанти застосовуються край рідко.

Профілактичне застосування антимікробних засобів ефективне при імунодефіцитах, що супроводжуються важкими інфекціями, наприклад при синдромі Віскотта-Олдріча. Існує багато схем тривалої антимікробної профілактики. Згідно однієї з них, одночасно призначають декілька антимікробних засобів з перервами між курсами у 1-2 міс. Ця схема забезпечує придушення інфекції і запобігає появі стійких штамів мікроорганізмів. Дітям зазвичай призначають амоксицилін клавуланат, еритроміцин і бісептол або який-небудь препарат з групи цефалоспоринів, дорослим - амоксицилін клавуланат, бісептол і який-небудь препарат з групи тетрацикліну або цефалоспоринів.

Клінічні форми первинних імунодефіцитів

Дефіцит гуморального (В-ланки) імунітету

Складає 50-70% загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Спадкова гіпогаммаглобулінемія (СГГГ)

Хвороба Брутона (шифр МКХ-10 D80.0)

Специфічній дефект. Відсутність В-клітин, низькі рівні всіх Ig. Дефект цитоплазматичної тірозинкінази (родина Scr) - трансдуктора сигналу до ядра В-клітини для його активації і перетворення у плазматичну клітину.

Локалізація дефекту в хромосомі Xq 21.3 - 22(b+k). Х-зчеплена форма.

Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими гнійними інфекційними захворюваннями легень (пневмонія, хронічний бронхіт), приносових пазух (синусити), середнього вуха (отити), центральної нервової системи (менінгіти), кишечника (ентерити, коліт), очей (кон’юнктивіти), шкіри (піодермія), лімфовузлів (лімфоаденіти), які викликані Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas та ін. Стійкість до вірусних інфекцій у цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких ентеровірусних полірадикулоневритів і поствакцинального поліомієліту. Для хворих з СГГГ є типовими гіпоплазія піднебінних мигдаликів і периферичних лімфовузлів, відставання у фізичному розвитку, артрити, агранулоцитоз. Захворювання, як правило, розпочинається на 5-9-му місяці життя, коли материнський IgG припиняє захищати організм дитини (табл. 6).

Захворювання зустрічається рідко (1:50 000), має рецесивний тип успадкування, зчеплений з Х-хромосомою. Хворіють тільки хлопчики; при зборі сімейного анамнезу дуже важливо уточнити, чи не було подібних захворювань у представників чоловічої лінії.

Перебіг захворювання важкий, з частими рецидивами. Важливий діагностичний симптом - лімфатичні вузли, селезінка, печінка не реагують збільшенням на запальний процес. Можливий розвиток артриту млявого перебігу, алергічних реакцій на антибіотики, поволі прогресуючих неврологічних захворювань, злоякісної лімфоми.

При імунологічному дослідженні (мінімум двократному) виявляють:

1) дуже низькі рівні всіх класів Ig (G, M, А, D і Е), сироваткова концентрація IgG < 200 мг/дл, IgA, IgM < 20 мг/дл; 2) відсутність циркулюючих В-лімфоцитів (<1% за даними імунофлуоресценції з моноклональними антитілами до CD19-22 або CD72); 3) відсутність термінальних центрів і плазматичних клітин у лімфатичних вузлах; 4) відсутність або гіпоплазію мигдаликів; 5) збережену функцію Т-лімфоцитів.

При цьому захворюванні виявляються пре-В-клітини, але вони не здатні диференціюватися у зрілі В-лімфоцити внаслідок мутації гена тірозинкінази - важливого білка, що бере участь у трансдукції сигналу при дозріванні В-лімфоциту (табл. 7).

Лікування. Хворі з СГГГ потребують довічної замісної терапії антитіловмісними препаратами.

Схема замісної імунотерапії у режимі насичення:

ВІГ: 2 рази на тиждень у дозі 0,1- 0,2 г/кг ваги хворого, у місячній дозі до 1,2 г/кг ваги хворого.

Нативна плазма: 2 рази на тиждень у дозі 15-20 мл/кг ваги хворого, у місячній дозі до 120 мл/кг ваги хворого.

Схема підтримуючої замісної імунотерапії:

ВІГ: 1 раз на місяць у дозі 0,1-0,2 г/кг ваги хворого.

Нативна плазма: 1 раз на місяць у дозі 15-20 мл/кг ваги хворого.

Контроль ефективності - рівень IgG не менше 3 г/л.

Антибактеріальна терапія. Епізоди бактеріальних інфекційних ускладнень при ВГГГ вимагають антибактеріальної терапії, як правило, парентеральної.

Як приклад імунної відповіді при дефіциті гуморального (В-ланки) імунітету приводимо історію хвороби хворого С., 12 років, що страждає вродженою гіпогаммаглобулінемією (синдромом Брутона) та знаходиться на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 3).

Хворий С., 12 років, з раннього дитинства страждає уродженою гіпогаммаглобулінемією (синдромом Брутона), регулярно отримує внутрішньовенний імуноглобулін (ВІГ).

На імунограмі спостерігається різке зниження рівня В-лімфоцитів, реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), зниження IgG і IgM, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення показників фагоцитозу і бактеріцидних властивостей фагоцитів.

Лікування: підтримуюча замісна імунотерапія - пентаглобін 200 мл в/в крапельно 1 раз на місяць або біовен 5% 50 мл в/в крапельно 1 раз на місяць.

Приклад 3

Імунограма хворого С., 12 років. Діагноз: уроджена гіпогаммаглобулінемія (синдром Брутона)

Імунодефіцит з підвищеним вмістом імуноглобуліна М Гіпер-IgM синдром (шифр МКХ-10 D80.5)

Цим шифром слід користуватися при встановленні у хворого діагнозу агаммаглобулінемії з підвищеним вмістом IgM.

Агаммаглобулінемія з гіпер-IgM (АГГ IgM) - первинний імунодефіцитний стан, що виявляється в осіб будь-якої статі повторними бактерійними інфекціями.

Пацієнтів з АГГ IgM характеризує висока частота хронічних і рецидивуючих гнійно-запальних бактеріальних інфекцій різної локалізації. Стійкість до вірусних інфекцій у цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких ентеровірусних полірадикулоневритів і поствакцинального поліомієліту. Для хворих з АГГ IgM типові гіперплазія піднебінних мигдаликів і периферичних лімфовузлів, гепатоспленомегалія, постінфекційне відставання у фізичному розвитку, артрити, агранулоцитоз (табл. 6).

Імунологічне дослідження — виявлення (мінімум двократне) сироваткової концентрації IgG<200 мг/дл, IgA<5 мг/дл при IgM вище 300 мг/дл (табл. 8).

У частини дітей з віком може відбуватися зниження рівнів IgM нижче 300 мг/дл, а потім і падіння IgM нижче за нормальні вікові значення, діагноз при цьому слід переглядати на загальну варіабельну гіпогаммаглобулінемію (шифр D80.0). Захворювання може виникати у будь-якому віці, хоча найчастіше маніфестує у ранньому віці.

По суті, АГГ IgM є варіантом спадкової гіпогаммаглобулінемії (шифр D80.0) і вимагає такого ж комплексу лікувально-діагностичних заходів, як СГГГ.

Загальна варіабельна імунна недостатність (ЗВІН, загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія) (шифр МКХ-10 D83.0)

ЗВІН - первинний і мунодефіцитний стан, що виявляється в осіб будь-якої статі повторними бактерійними інфекціями, лабораторна діагностика якого ґрунтується на виявленні (мінімум двократному) сумарної сироваткової концентрації IgG, IgA, IgM < 300 мг/дл. Захворювання може виникати в будь-якому віці, хоча у дітей найчастіше маніфестує у ранньому віці. По суті, ЗВІН є варіант спадкової гіпогаммаглобулінемії (D80.0) і вимагає такого ж комплексу лікувально-діагностичних заходів, як СГГГ.

Специфічній дефект. Зниження рівня IgM, IgA, IgG. Кількість В-лімфоцитів у нормі або дещо знижена. Дефіцит антитілоутворення. Часто виявляються дефекти функції Т-лімфоцитів.

Локалізація дефекту в хромосомі 6р21.3.

Клінічні особливості. За клінічною картиною дуже нагадує гіпогаммагло-булінемію Брутона (рецидивуюча піогенна інфекція легень), проте основна відмінність полягає у тому, що захворювання розпочинається не у дитячому віці, а, як правило, на 15-35-му році життя. Спостерігаються хвороби шлунка і кишок. Стійкість до вірусних інфекцій у цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких ентеровірусних полірадикулоневритів і поствакцинального поліомієліту. Для хворих із ЗВІН типові артрити, агранулоцитоз (табл. 6).

Хворіють представники обох статей.

При імуно-лабораторному обстеженні виявляють: 1) нормальний або дещо знижений вміст циркулюючих В-лімфоцитів; 2) зниження синтезу і/або секреції імуноглобулінів, що виявляється зниженням рівня сироваткових Ig; 3) Т-клітинна ланка, як правило, збережена, проте в деяких випадках спостерігається зниження рівня Т-хелперів і підвищення рівня Т-супресорів.

У 25-30% випадків відмічаються такі додаткові симптоми: 1) мальабсорбція з частим порушенням всмоктування цианкобаламіну (вітаміну В₁₂); 2) наявність лямбліозу; 3) непереносимість лактози; 4) аномалії ворсинок тонкої кишки (табл. 7).

У хворих із загальною варіабельною гіпоімуноглобулінемією часто розвивається автоімунна патологія.

Лікування. Хворі із ЗВІН потребують довічної замісної терапії внутрішньовенним імуноглобуліном (ВІГ). При його недоступності у лікуванні може бути використана нативна плазма.

Замісна терапія у дитини з вперше виявленим діагнозом ЗВІН (або у тих, що не отримували раніше адекватної замісної імунотерапії), а також після всіх серйозних інфекційних епізодів, повинна проводитися у режимі насичення. Лише по досягненню у дитини рівнів IgG не нижче 400-600 мг/дл і при придушенні активності інфекційного процесу можна переходити на режим підтримуючої профілактичної імунотерапії.

Залежно від тяжкості бактеріальних ускладнень застосовується антибактеріальна терапія. Є дані про ефективність застосування міелопіду.

Скороминуща гіпогаммаглобулінемія дітей (СГД)

(повільний імунологічний старт) (шифр МКХ-10 D 80.7)

СГД (синоніми: транзиторна дитяча гіпогаммаглобулінемія, транзиторна гіпогаммаглобулінемія раннього віку) - імунодефіцитний стан, діагноз якого виставляється дітям у віці від 1 року до 5 років при зниженні сироваткової концентрації одного або декількох ізотипів імуноглобулінів IgG<500 мг/дл, IgA<20 мг/дл, IgM < 40 мг/дл при виключенні інших імунодефіцитних станів.

Специфічний дефект: низькі рівні Ig.

СГД є доброякісним імунодефіцитним станом і по суті є затяжним (пролонгованим) варіантом фізіологічного стану гіпогаммаглобулінемії, яка властива дітям у віці 3-6 міс., коли запаси отриманих внутрішньоутробних материнських IgG виснажуються, а власний синтез ще недостатній.

Такий «природний імунодефіцитний стан» зустрічається у 5-8% грудних дітей і звичайно проходить до 1,5-4 років. Характерна наявність незмінених лімфатичних вузлів і мигдаликів. СГД може виявлятися у практично здорових дітей як випадкова знахідка. Проте у дітей із СГД може виявлятися підвищена частота респіраторних інфекцій, інфекцій ЛОР-органів, шкіри, слизових оболонок, сечостатевих і кишкових інфекцій.

Клінічні особливості. Рецидивуючі гнійні захворювання, у сім’ях - часто імунодефіцит. Початок захворювання з 3-5 міс. до 2-4 років. Захворювання характеризується тим, що здорова (частіше всього 5-6-місячна) дитина раптово, без видимих причин починає хворіти на рецидивуючі піогенні інфекції нирок, дихальних шляхів (табл. 6, 7).

Лікування. СГД закінчується одужанням і не вимагає патогенетичної імунокорекції. Лікування зводиться до усунення зрідка виникаючих клінічних проявів захворювання, головним чином, інфекцій. У деяких випадках показана симптоматична замісна терапія ВІГ.

Селективний дефіцит імуноглобулінів (дисгаммаглобулінемія).

Специфічній дефект: зниження рівня Ig.

Клінічні особливості. Захворювання обумовлене зниженням у сироватці крові рівня одного-двох, але не трьох основних класів Ig при нормальному або підвищеному вмісті інших. Частіше за все зустрічається селективний дефіцит IgA (1:500-700 осіб) і рідко IgG і IgM.

Найважчі клінічні прояви спостерігаються при зниженні рівня IgG2. Можуть хворіти дорослі.

Селективний дефіцит імуноглобуліну А (ВД IgA) (шифр МКХ-10 D 80.2)

ВД IgА (синонім - селективна недостатність імуноглобуліну А) - первинний імунодефіцитний стан, що характеризується виявленням у дітей, старших за 1 рік, сироваткової концентрації IgA<0,5 г/л при відсутності ознак інших імунодефіцитних станів (наприклад атаксії-телеангіоектазії).

Вибірковий дефіцит імуноглобуліну А може виявлятися у практично здорових людей як випадкова знахідка. Проте цей імунодефіцит супроводжує підвищена частота респіраторних інфекцій, інфекцій ЛОР-органів, шкіри, слизових оболонок, сечостатевих і кишкових інфекцій. Крім підвищеної сприйнятливості до інфекцій, ВД IgA призводить до алергії (атопічного дерматиту і бронхіальної астми), ВД IgA супроводжує підвищена частота автоімунних захворювань (склеродермії, ревматоїдного артриту, вітиліго та ін.) (табл. 6).

При імунологічному дослідженні виявляють: 1) сліди IgA при нормальному або зниженому рівні IgG; 2) нормальний або підвищений рівень сироваткового IgM; 3) кількість В-лімфоцитів у межах норми; 4) зниження кількості Т-хелперів і підвищення Т-супресорів у деяких хворих. Причина цього імунодефіциту може бути пов’язана з порушенням перемикання синтезу з IgG на IgA (табл. 7).

Лікування. ВД IgA відноситься до первинних дефектів імунітету, що не коригуються. Лікувальні заходи зводяться до лікування вторинних ускладнень інфекційної, алергічної або автоімунної природи, а також активації ланок імунітету, які підлягають зберіганню, в цілях компенсації (перекриття дефекту продукції IgA). Подібна імуностимуляція проводиться за показаннями (головним чином, у зв’язку з клінічними проявами зниженої протиінфекційної опірності).

Препарати, що рекомендуються, і курси імуномоделюючої терапії

Бронхомунал вранці натщесерце по 3,5 мг 1 раз на день (10-30 днів). У подальші 3 міс. по 1 капсулі на день протягом 10 днів кожного місяця.

Рібомуніл — разова доза складає 3 табл. або гранулят з одного пакетика, заздалегідь розчинений у воді. Препарат приймають вранці натще 1 раз на день. У перші 3 тижні лікування - перші 4 дні кожного тижня. У подальші 2-5 місяців - перші 4 дні кожного місяця.

Лікопід:

Дітям від 1 до 3 років

перший курс: по 1 табл. по 1 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 1 табл. по 1 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 1 табл. по 1 мг вранці протягом 10 днів.

Дітям від 3 до 12 років

перший курс: по 5 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 5 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 5 мг вранці протягом 10 днів.

Дітям старше 12 років

перший курс: по 10 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 10 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 10 мг вранці протягом 10 днів.

Нуклєїнат натрію — по 0,2 г 3 рази на день протягом 21 дня.

Як приклад імунної відповіді при дефіциті гуморального (В-ланки) імунітету наводимо історію хвороби хворої В., 14 років, що страждає на селективний дефіцит імуноглобуліну А та знаходиться на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 4).

Хвора з дитячого віку часто хворіє на пневмонію, пієлонефрит, цистит, виявлений орофарингальний кандидоз. У дитинстві хворій поставлено діагноз: селективний дефіцит імуноглобуліну А.

На імунограмі виявлений нейтрофільний лейкоцитоз, різке зниження рівня IgA, збільшення рівня IgM, зниження імуно-регуляторного індексу за рахунок зменшення T-хелперів, деяке посилення показників фагоцитозу і зниження активності фагоцитів.

Лікування:

1) інтраконазол (інтрунгар) 100 мг через день 4 міс., потім 2 рази на тиждень ще до 1 міс. всередину;

2) лісобакт - антисептик для місцевого застосування, призначають по 2 табл. 3-4 рази на день, розсмоктувати у порожнині рота на протязі 8 днів;

3) лікопід по 10 мг вранці протягом 10 днів, 2 тижні перерва, 3 курси;

4) поліоксидоній 12 мг (свічки) 1 раз на 3 дні № 10;

Імунореабілітація

5) респіброн по 1 табл. на день під язик, курс 10 днів, 20 днів перерва, протягом 3 міс.;

6) тималін по 1 мл підшкірно через добу № 10;

7) рібомуніл по 3 табл. одноразово вранці за 1 год. до їди 4 дні кожного тижня, протягом 3 тижнів.

Приклад 4

Імунограма хворої В., 14 років. Діагноз: селективний дефіцит імуноглобуліну А

Дефіцит клітинної (Т-ланки) імунітету Синдром Ді Джорджі (гіпо-, аплазія тимуса) (шифр МКХ-10 D 82.1)

Синдром Ді Джорджі (СДД) - ізольований Т-клітинний імунодефіцит. Характеризується тріадою клінічних проявів: гіпоплазія тимусу і/або паращитоподібних залоз і вродженою вадою серця. Складає 5-10% загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Специфічній дефект. Дісембріогенез: вада розвитку третьої-четвертої глоткових кишень, що виникає між шостим і десятим тижнями гестації, яка призводить до порушення розвитку тимусу, щитоподібної і паращитоподібних залоз, до вади розвитку лицьових структур, вроджених вад серця з ураженням дуги аорти.

Локалізація дефекту в хромосомі 22qII.

Клінічні особливості. У більшості хворих відмічаються диспластичні риси обличчя. Найбільш характерні диспластичні вушні раковини, гіпертелорізм, широке перенісся, «риб’ячий рот», антимонголоїдний розріз очей. У частини дітей спостерігаються і грубіші аномалії, такі як мікрогнатія і незарощення твердого і м’якого піднебіння. Гіпокальціємія різного ступеня тяжкості і відсутність тіні вилочкової залози при рентгенографії грудної клітки відносяться до частих проявів. Гіпопаратіреоїдизм виявляється гіпокальціємічними судомами, які виникають з перших днів життя. У всіх хворих відмічається затримка розумового розвитку. Вроджені вади серця і магістральних судин також відносяться до найбільш характерних і важких ознак захворювання. Т-клітинний імунодефіцит призводить до рецидивуючих вірусних, паразитарних, бактеріальних інфекцій і мікозів. Проте рівень сироваткових імуноглобулінів у таких хворих не порушений. У дітей можуть виникати незвичайні, аж до смертельного виходу, реакції при вакцинації живими, атенуйованими вакцинами вірусу кору, поліомієліту, при вакцинації БЦЖ (табл. 6).

Імунологічні дослідження: 1) лімфоцитопенія; 2) зниження кількості і проліферативної активності Т-лімфоцитів; 3) дисоціація між зниженими рівнями Т- і NK-клітин і підвищеним вмістом В-лімфоцитів; 4) нормальні або підвищені рівні антитіл; 5) зниження шкірних реакцій гіперчутливості сповільненого типу. Здатність продукувати антитіла на визначені антигени знижена через відсутність Т-хелперів (табл. 7).

Лікування. Використовуються пересадка тимусу; введення гормонів тимусу із замісною метою; симптоматична терапія. За наявності тяжких вад, що в основному визначають прогноз для життя, пересадка тимусу вважається недостатньо обґрунтованою. Якщо пацієнт переживає 6-місячний вік, спостерігається поступове спонтанне відновлення Т-клітинного імунітету.

Як приклад імунної відповіді при дефіциті клітинного (Т-ланки) імунітету наводимо історію хвороби хворого К., 8 років, що страждає на ізольований Т-клітинний імунодефіцит, синдром Ді Джорджі та находиться на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 5).

Хворий К., 8 років, з раннього дитинства часто страждає на вірусні захворювання, 3-4 рази на рік ОРВІ, лікування кору проводилося в ОРІТ дитячої інфекційної лікарні, переніс мононуклеоз, є хронічне рецидивуюче герпетичне ураження шкіри обличчя, виділені кандиди у калі. У 4 місяці оперований з приводу вродженої вади серця, незарощення міжшлуночкової перетинки. Встановлений діагноз: синдром Ді Джорджі.

На представленій імунограмі у хворого К., 8 років (приклад 5), спостерігається різке пригнічення T-клітинної ланки імунітету, лімфоцитопенія, зниження кількості Т-лімфоцитів; дисоціація між пониженими рівнями Т- і NK-клітин і підвищеним вмістом В-лімфоцитів, нейтрофільний лейкоцитоз з явищами незавершеного фагоцитозу, зниженням активності фагоцитів; незначне підвищення рівня IgM.

Лікування:

1) фамцикловір 0,25 г всередину 2 рази на день протягом 8-12 міс.; герпевір (мазь) змащувати уражені ділянки шкіри і слизової оболонки губ 4 рази на день 7 діб при загостренні захворювання;

2) віферон-2 (500 000 МО інтерферону) по 1 свічці 2 рази на день 10 днів, потім 3 рази на тиждень по 2 свічки в день до 2,5 міс; вірогель - змащувати уражені ділянки шкіри і слизової оболонки губ 2 рази на добу 5-7 діб;

3) при загостренні герпесу призначають специфічний (протигерпетичний) імуноглобулін в перші 2 дні по 3,0 мл 2 рази на день, далі - по 1,5-3,0 мл кожний день в/м. На курс - від 15 до 45 мл;

4) поліоксидоній 6 мг на добу в перші 5 днів кожний день, а потім через день № 10. Далі йде підтримуюча терапія - по 6 мг 2 рази на тиждень на протязі місяця;

5) інтраконазол (інтрунгар) 100 мг 2 рази на тиждень 1 місяць.

Імунореабілітація

6) ронколейкін в/в крапельно на протязі 4-6 год. у дозі 500 000 МО з інтервалом 2-3 дні № 2-3 у період між нападами;

7) тималін по 1 мл підшкірно через добу № 10;

8) циклоферон - індуктор інтерферону - 12,5% розчин для ін’єкцій - 2 мл, разова доза 0,25 г в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-ту добу. Призначають після інтерферонотерапії.

Приклад 5

Імунограма хворого К., 8 років. Діагноз: синдром Ді Джорджі

Лімфоцитарна дисгенезія (синдром Незелофа, французький тип) (шифр МКХ-10 D81.4)

Лімфоцитарна дисгенезія (синдром Незелофа) - кількісна і якісна недостатність Т-системи в результаті атрофії тимусу і лімфатичних вузлів. Порушене дозрівання попередників Т-лімфоцитів, що веде до їх функціональної неповноцінності; автосомно-рецесивний тип успадкування. Характеризується відсутністю клітинних реакцій імунологічного захисту при нормальному вмісті імуноглобулінів у плазмі крові. Виявляється у перші тижні і місяці життя. Рудиментарний тимус; мала кількість тимоцитів; відсутні тільця Хасселла.

Клінічні прояви: спостерігається затримка росту, розвитку дитини, затяжний септичний процес з гнійно-запальними вогнищами у внутрішніх органах і шкірі; рецидивуючі пневмонія, діарея, екзема, лімфоаденіти, гіперплазія лімфоїдної тканини.

Виражена схильність до інфекційних агентів: бактерій (туберкульоз, лістерії, кишкова паличка, сальмонели), вірусів: (герпес, Епштейн-Бар, аденовіруси, ентеровіруси), найпростіших (пневмоцисти, токсоплазми, криптоспоридіуми) і грибків (кандида, криптококи, нокардія).

Імунологічне дослідження: у периферичній крові спостерігається лімфоцитопенія, украй низький рівень T-лімфоцитів; норма В-лімфоцитів; різко пригнічена реакція бласттрансформації лімфоцитів; слабо виражена реакція гіперчутливості сповільненого типу. Вміст імуноглобулінів всіх класів у крові - у межах норми або підвищений. Знижено утворення специфічних імуноглобулінів.

Діти частіше гинуть у перші місяці життя від сепсису.

Лікування: трансплантація стовбурових клітин.

Хронічній слизово-шкірний кандидоз

Специфічний дефект. Селективний дефіцит відповіді Т-клітин на Candida- антиген. Гуморальна відповідь не порушена.

Клінічні особливості. Характеризується хронічним ураженням шкіри, нігтів, волосистої частини голови і слизових оболонок, які викликає Candida albicans. В основі захворювання лежить унікальний дефект реагування Т-ланки імунітету: на фоні нормальної кількості Т-лімфоцитів і їх нормальної проліферативної відповіді на фітогемаглютинін відмічається різке зниження здатності Т-лімфоцитів активуватися і продукувати лімфокіни (зокрема, чинник, що пригнічує міграцію макрофагів) у присутності антигена Candida albicans. При цьому відповідь на інші антигени може бути не порушеною. Шкірні тести гіперчутливості сповільненого типу на антиген Candida також негативні. Разом з тим, гуморальна відповідь на антиген Candida не порушена. Характерні автоімунні ендокринні захворювання (табл. 7, 8).

У лікуванні використовують симптоматичну протимікозну терапію. Є вказівки на застосування трансфер-фактора і пересадки тимусу.

Комбіновані Т- і В-імунодефіцити

Частота - 10-25% загальної кількості первинних імунодефицітів.

Тяжкий комбінований імунодефіцит, Х-зчеплений тип

Специфічній дефект. Порушення диференціювання стовбурової клітини у В- і Т-лімфоцити. Дефект гамма-ланцюга рецептора до ІЛ-2 на Т-лімфоцитах. Гамма-ланцюг - трансдуктор сигналу при зв’язуванні рецептора з ІЛ-2.

Автосомно-рецесивний тип.

Специфічній дефект. Мутація гена тирозинкінази ZAP-70 - трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необхідного для їх проліферації. Характерна відсутність CD8+ клітин у периферичній крові.

Локалізація дефекту в хромосомі Xq 13-21.1.

Клінічні особливості. Рецидивуючі інфекційні захворювання, схуднення, затримка розвитку. Характерні лімфопенія і гіпоплазія тимусу. Кількість і функція Т-лімфоцитів знижена. Гіпогаммаглобулінемія, зниження рівня В-лімфоцитів. Зніжені шкірні тести і продукція антитіл. Хворі вмирають у перші 1-2 роки життя від вірусної, бактеріальної, протозойної інфекції або мікозу.

Лікування. Трансплантація кісткового мозку, антибіотикотерапія, внутрішньовенна імуноглобулінотерапія, пересадка клітин ембріональної печінки і тимусу.

Синдром Луї-Бар, атаксія - телеангіоектазія, автосомно-рецесивний тип успадкування

Специфічний дефект. Порушення функції Т- і В-лімфоцитів. Знижений рівень Ig А, IgE і IgG. Гіпоплазія тимусу, селезінки, лімфатичних вузлів, мигдаликів. У сироватці виявляють дуже високий рівень а-фетопротеїна.

Локалізація дефекту в хромосомі IIq 22.3 (atm).

Клінічні особливості. Телеангіектазія шкірних покривів і очей; прогресуюча атаксія мозочка; рецидивуюча інфекція приносових пазух і легень вірусної і бактеріальної природи; бронхоектатична хвороба; підвищений рівень альфа- фетопротеїну. У перспективі - ураження нервової, ендокринної, судинної систем, злоякісні пухлини. Захворювання частіше за все діагностується в 5-7-річному віці однаково часто у хлопчиків і дівчаток. У половини хворих відмічається відставання у розумовому розвитку, адинамія, обмеженість інтересів. Деякі хворі доживають до 20 і навіть 40 років (табл. 7, 8).

Лікування. Симптоматичні засоби. Пересадка кісткового мозку. Гормони тимусу. Внутрішньовенна імуноглобулінотерапія.

Як приклад імунної відповіді при комбінованому імунодефіциті наводимо історію хвороби хворої Ж., 9 років, що страждала на синдром Луї-Бар, атаксія- телеангіоектазія, та знаходилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 6).

Хвора з раннього дитинства часто хворіла на бактерійні (пневмонія, хронічний бронхіт, синусит) і вірусні захворювання (часті, більше 3 разів на рік ОРВІ, хронічний рецидивуючий герпес з ураженням губ, шкіри обличчя), дисбактеріоз кишечника, кандидоз слизових оболонок стравоходу, гортані, трахеї, кишечника. З 5 років спостерігалась атаксія, періодично турбували носові кровотечі через телеангіектазію у порожнині носа. У 9 років у хворої виникла саркома лівого колінного суглоба, що привела до смерті. Хворій ставився діагноз: синдром Луї-Бар, атаксія-телеангіоектазія.

На імунограмі хворої Ж., 9 років (приклад 6), виявлено різке пригнічення T- і B-клітинної ланок імунітету (комбінований імунодефіцит), зокрема Т-цитотокс, CD-8, натуральних кілерів CD-16, В-лімфоцитів CD-19; зменшення утворення IgG, IgA, нейтрофільний лейкоцитоз з тенденцією до зниження активності фагоцитів.

Лікування:

1) задаксін (тимозину альфа-1) підшкірно, по 1,2 мл (1 флакон - 1,6 мг, терапевтична доза - 900 мкг/м²) двічі на тиждень, з 3-4-денними проміжками між ін’єкціями, курс 6-12 міс;

2) лаферон (лаферобіот) в/м по 2 млн. МОд 3 рази в тиждень 4-6 тижнів;

3) фамцикловір 0,25 г всередину 2 рази на день протягом 8-2 міс.; герпевір (мазь) змащувати уражені ділянки шкіри і слизової оболонки губ 4 рази на день 7 діб при загостренні захворювання;

Імунореабілітація

4) імунофан 0,005% 1 мл п/ш 2 рази на тиждень, курс 15 ін’єкцій;

5) циклоферон - індуктор інтерферону - 12,5% розчин для ін’єкцій - 2 мл, разова доза 0,25 г в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29-ту добу. Призначають після інтерферонотерапії.

Приклад 6

Імунограма хворої Ж., 9 років. Діагноз: синдром Луї-Бар, атаксія-телеангіоектазія

Синдром Віскотта-Олдріча (СВО, імунодефіцит, зчеплений з Х-хромосомою) (шифр МКХ-10 D 82.0)

СВО - первинний імунодефіцитний стан Х-зчепленого типу, що виявляється тріадою симптомів, які визначаються у хлопчиків з раннього віку: 1) підвищеною сприйнятливістю до інфекційних захворювань (часті ОРЗ, бронхолегеневі інфекції, інфекції ЛОР-органів, шкіри, слизових оболонок, сечовивідних шляхів і ШКТ); 2) геморагічним синдромом, обумовленим тромбоцитопенією; 3) атопічним дерматитом і екземою.

Специфічній дефект. Порушена активація CD4+ і CD8+ клітин. Порушення продукції IgM до капсульованих бактерій (пневмококи). Рівень IgG у нормі. Рівень ІgА і IgE підвищений. Ізогемаглютиніни знижені або відсутні. Кількість В-лімфоцитів, як правило, у нормі.

Локалізація дефекту в хромосомі Хр 11.23-11.3 Х-хромосоми.

Клінічні особливості. Перші прояви можливі з 2-5-місячного віку, спостерігається тріада - екзема, тромбоцитопенія, часті піогенні інфекційні захворювання. Згодом розвиваються автоімунні захворювання, злоякісні новоутворення, геморагічний синдром (мелена, пурпура, носові кровотечі). З віком можлива стабілізація стану (табл. 6).

Імунологічні дослідження: зниження рівня гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів, підвищення рівня еозинофілів; зміни рівнів сироваткових імуноглобулінів (низький IgM, нормальний IgG, високий IgA, дуже високий IgE). Т-клітинні показники при СВО варіабельні, їх інтерпретація може бути утруднена (табл. 7).

Лікування. Пересадка кісткового мозку. У хворих, схильних до кровотеч, з метою зниження геморагічних проявів рекомендується проведення спленектомії. Симптоматична терапія, коректори Т- і В-ланки імунітету.

Корекція анемії: проведення замісної терапії еритромасою при зниженні Нв<50 мг%. Інтенсивна кровозамісна терапія показана при масивних кровотечах. З метою уникнення розвитку можливої реакції «трансплантат проти господаря» у хворих з глибоким падінням Т-клітинного імунітету кров для переливання повинна бути піддана попередньому опромінюванню у дозі 300 радій.

Для лікування атопічного дерматиту застосовуються стероїдні мазі і креми (гідрокортизон, адвантан, елоком і ін.).

Стан дітей зі СВО відрізняється нестабільністю, тому необхідно виробити оптимальний режим стаціонарного і амбулаторного лікування. Слід по можливості ізолювати хворого в окремий бокс у період перебування у стаціонарі через небезпеку контакту з респіраторно-вірусною і нозокоміальною флорою. З тих же причин хворим зі СВО протипоказане перебування у дитячому колективі. Не слід проводити щеплення живими вірусними вакцинами і препаратами, що містять полісахаридний антиген.

Синдром Німегена

Синдром Німегена є формою комбінованого імунодефіциту, ендемічною для України. Характерний автосомно-рецесивний тип успадкування - мутація гена, який розміщений у 8-й хромосомі. Порушення репарації веде до нагромадження ушкоджень ДНК. Діти з синдромом Німегена часто слов’янського походження.

Клінічна картина: мікроцефалія, яка з віком прогресує. Ушкодження головного мозку: субарахноїдальні кісти, агенезія мозолистого тіла, гідроцефалія; «птахоподібне» обличчя - низьке чоло, вилиці, що виступають, великий ніс, порівняно великі та диспластичні вуха. Затримка фізичного розвитку, затримка формування вторинних статевих ознак, олігофренія. Порушення пігментації у вигляді плям «кави з молоком». Іноді телеангіоектазії, пігментні невуси, капілярні чи кавернозні гемангіоми. Передчасна сивина. Аномалії розвитку інших систем. Рецидивуючі інфекції дихальних шляхів з формуванням бронхоектазів. Причина смерті - злоякісні утворення: лімфоми, гострий лімфобластний лейкоз, лімфогранулематоз.

Імунологічне дослідження: лімфопенія, переважно за рахунок CD4+ лімфоцитів; інверсії відношення CD4+/CD8+; підвищення вмісту NK-клітин; дефіцит IgA; дефіцит субкласів IgG до гіпогамаглобулінемії; IgM у нормі чи навіть підвищені.

Лікування: трансплантація стовбурових клітин.

Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (зчеплений з Х-хромосомою) (шифр МКХ-10 D81.0)

Х-зчеплена форма імунної недостатності з аномалією ліганду CD40 і гіперімуноглобулінемією М є комбінованим первинним імунодефіцитом.

Специфічній дефект. Відсутність на Т-хелперах CD40 ліганду. Взаємодія Т- і В-лімфоцитів за рахунок контакту молекул Сd40ліганд - CD40 є критичною подією, необхідною для перемикання В-клітин з синтезу IgM на синтез імуноглобулінів інших ізотипів і формування клону плазматичних клітин відповідної специфічності. Низькі рівні IgG, А і Е.

Локалізація в хромосомі Xq 26.27. Х-зчеплена форма.

Клінічні особливості. Хворіють хлопчики. Характерні рецидивуючі бактеріальні інфекції, підвищена частота опортуністичних інфекцій, зокрема, обумовлених Pneumocystis carinii (табл. 6, 7).

Лікування. Замісна терапія. Антибактеріальні препарати. Введення розчинного CD40 ліганду.

Імунодефіцит з карликовістю

Характеризується наявністю синдрому кишкової мальабсорбції та рецидивуючими інфекційними захворюваннями.

Синдром Гуда

Синдром Гуда - тяжкий комбінований імунодефіцит з тимомою. Тип успадкування не встановлений.

Гістологічно - затримка розвитку тимусу.

Клінічна картина: рецидивуючі бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції; схильність до злоякісних пухлин.

Імунологічне дослідження: зниження Т-клітин, преВ-клітин, зниження імуноглобулінів, еозинопенія.

Мієлограма: еритробластопенія, апластична анемія.

Метафізарна хондродисплазія Мак-К’юзика (синдром коротконогих карликів, синдром хрящево-волосистої гіпоплазії)

Для імунодефіциту з синдром коротконогих карликів характерний автосомно-рецесивний тип успадкування.

Клінічні особливості: непропорційна будова тіла з моменту народження, кінцівки короткі і товсті, низькорослість, навколо шиї, кінцівок виражені шкірні складки, зуби малих розмірів, неправильної форми, сплющення тіл хребців, поперековий лордоз, сплющення грудної клітки, викривлення нижніх ребер назовні, викривлення нижніх кінцівок, гіпермобільність суглобів, що супроводжується розширенням амплітуди рухів, дефекти формування волосся.

Синдром кишкової мальабсорбції, целіакія, рецидивуючі інфекційні захворювання.

Імунологічне дослідження: лімфопенія, Т-лімфоцити з низькою функціональною активністю, В-клітин, імуноглобулінів та NK-клітин - норма.

Лікування: імунопрепарати та антибіотики.

Дефіцит системи фагоцитів

Частота - 10-12% загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Синдром Чедіака-Стейнбрінка-Хігасі

Специфічній дефект. Втрата нейтрофілами здатності вивільняти

лізосомальні ферменти при збереженні здатності до злиття фагосом і лізосом. Порушення хемотаксису.

Клінічні особливості. Характеризується альбінізмом, фоточутливістю шкіри і важкими рецидивуючими піогенними інфекціями, що викликані, перш за все, стрепто- і стафілококами. У таких хворих нейтрофіли містять гігантські лізосоми, які зберігають здатність зливатися з фагосомами, але втрачають здатність вивільняти ферменти, що містяться в них. Як наслідок цього розвивається порушення перетравлюючої здатності щодо мікроорганізмів.

При імунологічному дослідженні виявляється порушення хемотаксису і фагоцитозу нейтрофілів на фоні нормальної функції В- і Т-клітин, а також рівня комплементу. Відмічається дефіцит природних кілерів. Порушення хемотаксису пов’язано з порушенням стабільності мікротрубочок цитоскелету (табл. 6, 7).

Лікування симптоматичне, з використанням відповідних антибіотиків. Прогноз несприятливий. Як правило, смерть наступає не пізніше 7 років від рано виникаючих пухлин або важких бактеріальних інфекцій. Тип успадкування - автосомно-рецесивний.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е (синдром Джоба)

Специфічній дефект. Знижена продукція гамма-інтерферону Т-хелперами 1-го типу. Підвищена продукція IgE >1000 МОд/мл за наявності в анамнезі дерматиту і повторних глибоких гнійних інфекцій з «холодним» перебігом; вивільняється гістамін, який порушує хемотаксис нейтрофілів.

Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими, так званими холодними абсцесами шкіри і підшкірної клітковини, лімфовузлів, повторними гнійними отитами з холодним перебігом, хронічною екземою. Абсцеси отримали назву холодних через відсутність нормальної запальної реакції. Особливу небезпеку представляють важкі епізоди гострих пневмоній, у т.ч. деструктивних (у 50%) з виходом у пневмоцеле (у 50%), абсцеси печінки. Характерними соматичними ознаками є атиповий «атопічний дерматит», диспластичні риси обличчя, спонтанні переломи трубчастих кісток (табл. 6).

При імунологічному дослідженні виявляється порушення хемотаксису нейтрофілів при збереженні їх поглинальної і перетравлюючої активності. При цьому рівень сироваткового IgE різко підвищений (>1000 МОд/мл), що може супроводжуватися еозинофілією. За сучасними даними, один з головних дефектів при цій патології полягає у тому, що Т-хелпери 1-го типу не можуть продукувати гамма-інтерферон. Це призводить до підвищення функції Т-хелперів 2-го типу і гіперпродукції IgE. Останній викликає вивільнення гістаміну, який блокує розвиток запалення; крім того, гістамін блокує розвиток хемотаксису нейтрофілів, що є ще однією характерною ознакою синдрому Джоба (табл. 7).

Лікування симптоматичне, антибактеріальне. Хворі з синдромом Джоба вимагають постійної (довічної) антибактеріальної терапії, необхідної навіть у період ремісії інфекційних проявів, у поєднанні з антимікотичними антибіотиками у віковому дозуванні.

Для лікування атопічного дерматиту застосовуються стероїдні мазі та креми (гідрокортизон, целестодерм, бетновейт, адвантан, елоком, синалар та ін.).

Хронічна гранулематозна хвороба (ХГХ) (шифр МКХ-10 D 89.8)

ХГХ - первинний імунодефіцит фагоцитарної ланки, що характеризується спадковим порушенням бактерицидної функції нейтрофілів, в основі якого лежить нездатність останніх виробляти активні форми кисню, необхідні для кисень-залежного кілінга фагоцитованих мікроорганізмів.

При хронічній гранулематозній хворобі відбувається порушення функції НАДФ-оксидазної системи фагоцитів, яке призводить до незавершеного фагоцитозу з утворенням гранулем.

Переважаючий тип успадкування - Х-зчеплений (80% хворих - чоловічої статі), проте існує також автосомно-рецесивна форма захворювання.

Клінічні прояви. Хвороба зазвичай починається у ранньому дитинстві, але зрідка її прояв затримується до підліткового віку. Спостерігаються гнійні інфекції шкіри, підшкірної жирової клітковини, лімфатичних вузлів, деструктивні пневмонії, остеомієліт, абсцеси печінки. Характерні рецидивуючі інфекції, обумовлені мікроорганізмами, що виробляють каталазу (Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Спостерігаються різні види грибкової інфекції з роду Aspergillus, що викликають пневмонії або диссеміновані інфекції, і Candida, що вражає переважно слизові оболонки і м’які тканини. Клінічна картина включає затримку фізичного розвитку, BCG-ит. Спостерігається також риніт, дерматит, проноси, періанальні абсцеси, стоматит, остеомієліт, абсцеси мозку, порушення прохідності шлунково-кишкового і сечостатевого трактів (утворення гранулем).

Імунологічні дослідження: тести хемілюмінесценції та НСТ з гранулоцитами. Зміни гемограми, що вказують на хронічні інфекції (табл. 6, 7).

При імунологічному дослідженні у НСТ-тесті виявляються порушення кисень-залежного метаболізму нейтрофілів. Функція В- і Т-клітин, а також рівень комплементу залишаються у межах норми (табл. 7).

Медикаментозна терапія. Хворі з ХГХ вимагають постійної (довічної) антибактеріальної терапії, необхідної навіть у період ремісії інфекційних проявів. Хворим призначають постійно триметопрім-сульфаметоксазол (септрин, бактрім, орипрім), завдяки його властивості проникати через клітинну мембрану і підсилювати бактерицидну активність фагоцитів, або чергування пероральних антибіотиків широкого спектру дії (цефалоспоринів, напівсинтетичних пеніцилінів, оксихінолонів та ін.) у поєднанні з антимікотиками. Протигрибкова терапія: при інфекції грибами роду Aspergillus - амфотерицин В (фунгізон) Імг/кг/доба 6 місяців; при інфекції грибами роду Candida - ітраконазол (орунгал) у віковому дозуванні. При виникненні інфекційних ускладнень хворі, як правило, потребують парентеральної протимікробної терапії, інтенсивність якої може досягати багатомісячного застосування одночасно 2-3 препаратів (при абсцесах легень і внутрішніх органів). Нерідким інфекційним ускладненням є грибкові ураження легень, внутрішніх органів; у цьому випадку застосовується парентеральна протигрибкова терапія. Місцеві антисептики (діамантовий зелений, хлоргексидин) - за показаннями.

Як приклад імунної відповіді первинному імунодефіциту фагоцитарної ланки наводимо історію хвороби хворої С., 19 років, що страждала на хронічну гранульоматозну хворобу та знаходилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 7).

Хвора С., 19 років, з дитячого віку часто хворіє на пневмонії, пієлонефрит, цистит, спостерігався рецидивуючий хронічний фурункульоз, гнойний лімфоаденіт. При огляді під шкірою тулуба і кінцівок є інфільтрати (гранулеми) розмірами 1х1,5 см. Оперована з приводу абсцесу правої сідничної ділянки, є дисбактеріоз III ступеня. Поставлений діагноз: хронічна гранулематозна хвороба.

На імунограмі хворої С., 19 років, спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз, нормальна кількість і співвідношення T- і В-лімфоцитів, концентрація імуноглобулінів у межах норми, незначне збільшення рівня IgM, різке зниження НСТ-тесту, включаючи і його резерв, що свідчить про значне порушення активності фагоцитів.

Лікування:

1) ронколейкін 500 000 ОД п/ш 1 раз на 3 доби 5 ін’єкцій;

2) інтерферон гамма по 1 000 000 МО в/м 3 рази на тиждень, тривалий час;

3) котримазол (бактрім) - 1 табл. містить триметопріма 80 мг, сульфаметоксазола 400 мг (дитячий - 20/100 мг відповідно); по 1 табл. 1-2 рази на день кожного дня, тривалий час;

4) ітраконазол 100 мг через день, тривалий час;

5) генна терапія - в/в інфузія стовбурових клітин з нормальним геном gp91phox хворому. Протипоказана робота з садовим вапняком (листя, вітки та кора дерев, які містять спори

грибів).

Приклад 7

Пацієнтка С., 19 років. Діагноз: хронічна гранулематозна хвороба

Дефіцит експресії молекул адгезії

Специфічний дефект. Порушення адгезії і хемотаксису фагоцитів у результаті зниження експресії бета-субодиниці (95 KD) молекул адгезії LFA-1, р150, 95.

Локалізація дефекту в хромосомі 21q 22.3.

Порушення експресії молекул адгезії може бути як генетично обумовленим, так і набутим, зокрема, зв’язаним із застосуванням таких препаратів, як саліцилати, етанол, адреналін, кортикостероїди. Порушення експресії молекул адгезії може також спостерігатися у хворих на цукровий діабет, міотонічну дистрофію, при обширних опіках, у новонароджених.

Клініко-лабораторні дані: 1) рецидивуючі шкірні абсцеси; 2) ураження шлунка і кишок; 3) пневмонія; 4) целюліт; 5) лейкоцитоз (15-20 х10⁶ в 1 л); 6) відсутність гною; 7) широкий спектр причинних мікроорганізмів (табл. 6, 7). Лікування: антибактеріальне, симптоматичне.

У таблиці 3 наведені основні молекули адгезії, порушення експресії яких може бути причиною рецидивуючих інфекційних захворювань.

Таблиця 3

Молекули адгезії на поверхні фагоцитуючих клітин, що беруть участь у реалізації їх функцій

Типові асоціації між видом імунодефіциту, збудником і клінічними проявами

I. Дефіцит гуморального (В-ланки) імунітету

1. Дефіцит IgG, IgM

Збудник: піогенні позаклітинні бактерії (стрепто-, стафілококи, Haemophilus); віруси (ентеровірус, Herpes zoster); найпростіші (Pneumocystis і ін.)

Клініко-лабораторні ознаки: дефект опсонізації і кілінга мікроорганізмів; рецидивуючі інфекції легень, центральної нервової системи, шлунка і кишок.

2. Дефіцит секреторного IgA

Збудник: піогенні позаклітинні бактерії (стрепто-, стафілококи), Haemophilus influencae, грамнегативні бактерії, грибки, Giardia.

Клініко-лабораторні ознаки: рецидивуючі інфекції слизових оболонок, дихальних шляхів, шлунка і кишок.

II. Дефіцит клітинного (Т-ланки) імунітету

Збудник: внутрішньоклітинні бактерії (Mycobacteria, Listeria, Legionella, Salmonella, Nocardia, Chlamydia); грибки (Candida, Histoplasmosis, Mucor mycosis), віруси, що містять ДНК (herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus, papova), найпростіші (Toxoplasmosis, Cryptosporidiosis, Pneumocystis).

Клініко-лабораторні ознаки: зниження кількості Т-лімфоцитів і порушення внутрішньоклітинного кілінга патогенів; часті важкі інфекції легень, центральної нервової системи, шлунка й кишок, шкіри.

III. Дефіцит системи фагоцитів

Збудники: грамнегативні кишкові й піогенні бактерії (E.coli, Pseudomonas, Klebsiella. Staphylococcus), грибки (Candida, Aspergillus, Mucor mycosis).

Клініко-лабораторні ознаки: порушення хемотаксису, кисень-залежного метаболізму, фагоцитозу; септицемія, пневмонія, бактеріальний ендокардит, аноректальні абсцеси.

Фізіологічний імунодефіцит раннього дитинства

Встановлено, що недостатність харчування матері в період внутрішньо- утробного розвитку плоду призводить до порушення розвитку імунної системи (перш за все, це відображується на розмірах і функціях тимусу), що після народження і в зрілому віці може бути причиною негативних наслідків для людини.

У період розвитку плоду понад 22 тижні гестації під впливом харчових алергенів матері в ембріона може розвинутися сенсибілізація, здатна у майбутньому виявитися атопічними реакціями на цей конкретний алерген.

У період раннього постнатального дозрівання імунна система дитини знаходиться під благотворним впливом грудного молока, яке містить, окрім необхідних живильних речовин, різні цитокіни і гормони, які контролюють правильний розвиток імунної системи новонародженого. До них відноситься, зокрема, пролактин. На багатьох імунокомпетентних клітинах плоду є рецептор до пролактину, що відноситься до сімейства рецепторів до ІЛ-2. Дія пролактину на клітини, що мають рецептор до пролактину, посилює функцію ЕК-клітин, залежну від Т-лімфоцитів активацію макрофагів, сприяє дозріванню і посиленню функції лімфоцитів, модулює диференціювання інтраепітеліальних гамма-, дельта-, Т-лімфоцитів.

Нестача у цей період вітамінів, мінеральних солей, мікроелементів і антиоксидантів у раціоні матері може призвести до розвитку недостатності імунної системи новонародженого.

У період після відлучення від грудного харчування під впливом харчових продуктів відбувається поляризація функції Т-хелперів 1-го й 2-го типу, розвивається толерантність до харчових продуктів, закладається основа для проявів атопії.

Дефіцит компонентів системи комплементу

Первинний дефіцит компонентів системи комплементу зустрічається рідше, ніж інші первинні імунодефіцити: частота їх складає всього 1% загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Генетичні дефекти описані для більшості компонентів комплементу - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 і С9. Усі вони успадковуються за автосомно-рецесивним типом; гетерозиготи можуть бути виявлені при лабораторному обстеженні: в них рівень дефектного білка комплементу знижений наполовину в порівнянні з нормою. Найбільш часто у людській популяції виявляється дефіцит С2: приблизно один з 100 осіб є гетерозиготним за дефектом цього білка.

Найчастішим клінічним симптомом, що асоціюється з дефектами ранніх компонентів комплементу (С1, С2, С4), є імунокомплексні захворювання. Тоді як природжені дефекти пізніх компонентів комплементу (від С5 до С8) асоціюються з рецидивуючою гонококовою інфекцією. Дефіцит С3 клінічно виявляється рецидивуючою піогенною інфекцією. Таким чином, знайдені клініко-імунологічні асоціації підтверджують важливість системи комплементу: 1) в елімінації і/або солюбілізації (руйнуванні) імунних комплексів; 2) в антибактеріальному захисті; 3) у механізмах опсонізації.

У клінічному плані важливими є також уроджені дефекти інгібіторів системи комплементу: С1-інгібітору й С3b-інактиватору (фактора I).

Дефіцит С1-інгібітору клінічно проявляється спадковим ангіоневротичним набряком. Успадковується по автосомно-домінантному типу. Такі хворі схильні до рецидивуючих атак набряків шкірних покровів та слизових оболонок, які можуть локалізуватися у будь-якій частині тіла. У табл. 4 наведені клінічні прояви, пов’язані з дефіцитом різних компонентів комплементу.

Таблиця 4

Клінічні прояви, пов’язані з дефіцитом різних компонентів комплементу

Спадковий ангіоневротичний набряк

Одним з клінічних прикладів первинного дефекту в системі комплементу є спадковий ангіоневротичний набряк, обумовлений недостатністю інгібітору першого компоненту комплементу - С1-інгібітору (С1-ІНГ). Це порівняно рідкісне захворювання, що успадковується за автосомно-домінантним типом. Уперше клінічно було описане у 1888 р. В. Ослером, який звернув увагу на те, що члени однієї американської сім’ї протягом п’яти поколінь страждали від набряків, що з’являлися епізодично і рано чи пізно призводили до смерті.

Основним клінічним симптомом захворювання є рецидивуючий набряк шкіри і слизових оболонок без ознак запалення. Найчастіша локалізація набряку: 1) кінцівки; 2) обличчя; 3) слизова оболонка: а) шлунка й кишок; б) глотки (зіву); в) гортані.

Клінічні особливості спадкової форми ангіоневротичного набряку, що відрізняють його від алергічної форми такого набряку: 1) обмеженість за площею; 2) щільна консистенція; 3) біле забарвлення; 4) відносна безболісність при локалізації у шкірі; біль, нудота і діарея при набряку слизової оболонки шлунка і кишок; 5) відсутність сверблячки; 6) рідкісна наявність макуло-папульозного і еритематозного висипу, що не свербить; 7) відсутність асоціації з кропив’янкою.

Набряк слизової оболонки кишок може бути причиною непрохідності, а набряк слизової оболонки верхніх дихальних шляхів - призвести до асфіксії.

До чинників, що провокують розвиток набряку, відносяться: 1) травма: а) маніпуляції із зубами; б) тонзилектомія; в) ендотрахеальні маніпуляції; г) випадкова травма; 2) фізичне перенапруження; 3) менструація; 4) вагітність; 5) емоційний шок; 6) тривога, стрес. У 1/3 випадків причинні чинники розвитку набряку не встановлені. Досить часто хворі вказують на те, що за декілька годин до розвитку набряку в цьому місці вони відчувають поколювання або стискання.

Тривалість ангіоневротичного набряку, як правило, 24-72 год. Цю ознаку також можна використовувати для диференційної діагностики з алергічним ангіоневротичним набряком, для якого характерне більш швидке зникнення.

Частота нападів набряку в різних хворих варіює. Деякі хворі не мають набряків протягом декількох років, але вслід за цим можуть переносити його неодноразово протягом короткого часу. В інших набряки розвиваються постійно. Цікаво, що в останні два триместри вагітності і під час пологів ангіоневротичний набряк не розвивається. Цьому поки немає точного пояснення.

Патофізіологічні форми захворювання. В основі ангіоневротичного набряку лежить вроджена недостатність інгібітору активованого першого компоненту комплементу - С1-ІНГ. Існує дві патофізіологічні форми недостатності С1-ІНГ. При першій формі, яка спостерігається у більшості хворих (85-90%), відмічається істинна недостатність кількості С1-ІНГ, проте функція його збережена. Ця патофізіологічна форма захворювання отримала назву істинного спадкового ангіоневротичного набряку.

Інша форма характеризується тим, що у хворих (10-15%) кількість С1-ІНГ нормальна, а у деяких випадках навіть підвищена, але функція його різко знижена. Така патофізіологічна форма отримала назву варіантного спадкового ангіоневротичного набряку. Обидві форми є спадковими, а хворі за цією ознакою - гетерозиготи.

Механізм спадкового ангіоневротичного набряку. Відомо, що критичний рівень плазмового С1-ІНГ, при якому зберігається його нормальна пригнічуюча активність, дорівнює приблизно 30% вмісту в здорової людини. Відомо також, що функціонально С1-ІНГ бере участь у процесах згортання крові і фібринолізу, в утворенні кінінів і в контролі активації системи комплементу. Таке широке споживання С1-ІНГ час від часу створює умови, коли його концентрація падає нижче за критичний рівень, внаслідок чого розвиваються клінічні ознаки ангіоневротичного набряку. Наприклад, при травмі, яка є частою причиною набряку, активується фактор Хагемана. Цей фактор, у свою чергу, активує плазмін, який є активатором першого компоненту комплементу - С1. За відсутності у периферичній крові достатньої кількості нормально функціонуючого С1-ІНГ розпочинається активація системи комплементу, перш за все, С4 і С2, з подальшим розвитком набряку. У теперішній час вважається, що конкретним причинним фактором розвитку набряку є брадикінін, один з представників кінінів, утворення яких індукується після активації другого компоненту комплементу - С2.

Слід ураховувати, що окрім уродженого ангіоневротичного набряку, існує набутий ангіоневротичний набряк, який характеризується пізнім початком і зниженою кількістю С1-ІНГ при збереженні його функції. Зниження кількості С1-ІНГ обумовлено або різними захворюваннями, або розвитком автоантитіл проти С1-ІНГ.

Лабораторні дослідження

Загальний аналіз крові (при відхиленні від нормальних величин дослідження повторювати 1 раз на 10 днів).

Дослідження вмісту С1-інгібітора і С2-, С4-компонентів комплементу. Група крові, резус-чинник.

Біохімічний аналіз крові (загальний білок, білірубін загальний і прямий, АЛТ, ACT).

Контроль скипаючої системи крові 1 раз на 10 днів (для хворих, що приймають епсилон-амінокапронову кислоту або транексамову кислоту).

Набутий ангіоневротичний набряк

1. Вторинний дефіцит кількості С1-ІНГ спостерігається при:

а) лімфосаркомі; б) хронічній лімфоцитарній лейкемії; в) макроглобулінемії; г) множинній мієломі; д) деяких пухлинах; е) хворобах сполучної тканини (наприклад, системному червоному вовчаку); ж) кріоглобулінемії.

Дефіцит С1-ІНГ обумовлений підвищеним його споживанням. Цей дефіцит декомпенсується в умовах підвищеного утворення імунних комплексів і активації комплементу за класичним шляхом.

2. Продукція автоантитіл до С1-ІНГ з подальшим його руйнуванням і порушенням у зв’язку із цим функціональної активності. Кількість С1-ІНГ у периферичній крові знижена. У хворих відсутні пухлини або захворювання сполучної тканини.

Для лабораторної діагностики ангіоневротичного набряку і диференціальної діагностики різних його форм визначають кількість С1-ІНГ, С4, С2, СЗ і С1 (табл. 5).

Таблиця 5

Диференційна діагностика ангіоневротичного набряку за лабораторними показниками

Окрім описаних нами вродженого ангіоневротичного набряку з його двома патофізіологічними формами (істинний і варіантний) і набутого, існує також алергічний ангіоневротичний набряк, про який йтиметься нижче.

Лікування і профілактика спадкового ангіоневротичного набряку.

Рекомендації зі зміни способу життя: протипоказані заняття, зокрема трудова діяльність, що пов’язані з небезпекою травматизації, фізичним зусиллям, механічним тиском.

I. Лікування при гострій атаці. Свіжа або свіжозаморожена нативна плазма вводиться в дозі не менше 250-300 мл одномоментно, або 5% р-р ε-амінокапронової кислоти (ε-АКК) в/в крапельно по 100-200 мл, потім по 100 мл крапельно кожні 4 год., або 4 г/доба всередину до повного припинення загострення. Замість ε-АКК можна застосовувати транексамову кислоту 1-1,5 г всередину 2-3 рази на добу.

При набряку у ділянці обличчя і шиї внутрішньовенно вводять нативну плазму в кількості 250-300 мл, ε-АКК 200-300 мл 5% розчину, лазікс 40-80 мг, дексазон 8-12 мг. При розвитку набряку гортані: інгаляційно 0,1% розчин адреналіну, 5% розчин ефедрину, бета-адреностимулятори. Розвиток набряку гортані вимагає госпіталізації хворого у відділення інтенсивної терапії чи ургентне ЛОР-відділення.

Розвиток абдомінального синдрому вимагає консультації хірурга.

II. Ситуаційна профілактика. У хворих з нечастими нападами ангіоневротичного набряку, які не загрожують життю (як правило, перед різного роду хірургічними втручаннями): свіжозаморожена плазма; є-амінокапронова кислота; транексамінова кислота (небезпека тромботичних ускладнень); оксиметалон - 2,5-5,0 мг на день, 7 днів; даназол - 200 мг 3 рази на день, 7 днів.

III. Перманентна профілактика. Хворим призначають даназол (данол) у початковій дозі 600 мг на добу. Після досягнення клінічної ремісії хворий приймає 200 мг препарату на добу постійно. Замість доназола можливе застосування метилтестостерону 0,01 г на добу. Після досягнення клінічної ремісії доза зменшується до 0,005-0,0075 г на добу.

Хворим із спадковим ангіоневротичним набряком при протипоказаннях до прийому даназолу і метилтестостерону рекомендований прийом ε-АКК 4-12 г на добу per os або транексамової кислоти 1-1,5 г на добу під контролем скипаючої системи крові.

Перед оперативним втручанням показане введення внутрішньовенно крапельно нативної плазми у кількості 250-300 мл, є-АКК 200 мл 5% розчину, дексазону 8-12 мг (преднізолону 90-120 мг).

Хворі підлягають постійному диспансерному спостереженню з метою контролю медикаментозного лікування, проведення профілактичних заходів перед оперативними втручаннями, екстракціями зубів, ендоскопічними методами дослідження тощо, контролю скипаючої системи крові у хворих, які приймають є-амінокапронову або транексамову кислоту.

На даний час існує єдиний ефективний препарат для профілактики загострення і підтримки стійкої ремісії спадкового ангіоневротичного набряку - даназол (данол), який призначають у початковій добовій дозі 600 мг. Після досягнення клінічної ремісії доза препарату знижується до 200 мг на добу постійно.

Як приклад імунної відповіді при спадковому дефіциті C1-інгібітору комплементу наводимо історію хвороби хворої Б., 20 років, що страждає на спадковий ангіоневротичний набряк та знаходилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі (приклад 8).

Хвора Б., 20 років, скаржиться на появу з дитячого віку набряків в ділянці обличчя, язика, губ, що рецидивують протягом життя. При огляді локальні набряки шкіри і підшкірної клітківки верхньої та нижньої губи, язика. Подібні набряки спостерігаються у батька.

Приклад 8

Імунограма хворої Б., 20 років.

Діагноз: спадковий ангіоневротичний набряк в області губ, язика

Заключення імунограми: первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність С1- інгібітору комплементу знижена).

Діагноз: спадковий ангіоневротичний набряк в області губ, язика. Первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність СІ-інгібітору комплементу знижена).

Лікування: s-амінокапронова кислота 100 мл 5% р-р в/в крапельно кожні 6 год., потім по 1 г 4 рази на день всередину до повного припинення загострення; фуросемід 60 мг в/в через день.

Перелік клінічних ознак, які дозволяють запідозрити наявність первинного імунодефіциту, наведені у табл. 6, а характеристика основних імунологічних проявів первинних імунодефіцитів - у табл. 7.

Таблиця 6

Клінічні прояви первинних імунодефіцитів

Таблиця 7

Характеристика основних імунологічних проявів первинних імунодефіцитів

Завдання для заключного контролю знань

11. Які зміни імунної системи частіше всього спостерігаються при частково вираженому синдромі Ді Джорджі?

A. Процентний вміст Т-лімфоцитів на протязі першого року життя дитини складає 6-30% усіх циркулюючих лімфоцитів.

B. Зниження синтезу антитіл.

C. Недостатність ферменту пурін-нуклеозид-фосфорілази.

D. Зниження Т-клітинної відповіді.

12. Чутливість хворих з частковим синдромом Ді Джорджі до вірусів вісповакцини i вітряної віспи, як правило:

A. Підвищена.

B. Незмінна.

C. Знижена.

D. Немає певної закономірності.

13. Чутливість хворих з частковим синдромом Ді Джорджі до гноєрідних бактерій, як правило:

A. Підвищена.

B. Незмінна.

C. Знижена.

D. Немає певної закономірності.

14. У людей з синдромом Віскотта-Олдріча спостерігається:

A. Порушення функцій фагоцитуючих клітин.

B. Недостатність системи комплементу.

C. Недостатність В-лімфоцитів.

D. Недостатність Т-лімфоцитів.

E. Недостатність стовбурових клітин.

15. Визначте характерні клінічні прояви синдрому Віскотта-Олдріча:

A. Екзема.

B. Тромбоцитопенія.

C. Схильність до інфекцій.

D. Жодна з вказаних ознак.

16. Розвиток синдрому Луї-Бар обумовлено порушенням клітинного імунітету:

A. Так.

B. Ні.

17. Для якого з нижчевказаних синдромів характерною є атаксія-телеангіоектазія?

A. Синдром Віскотта-Олдріча.

B. Синдром Ді Джорджі.

C. Синдром Луї-Бар.

18. Зниження продукції імуноглобулінів якого класу, як правило, відмічається при синдромі Віскотта-Олдріча?

A. Імуноглобулінів класу A.

B. Імуноглобулінів класу M.

C. Імуноглобулінів класу G.

D. Імуноглобулінів класу E.

E. Імуноглобулінів класу D.

F. Усіх перерахованих класів.

19. Для синдрому Луї-Бар характерне зниження продукції імуноглобулінів:

A. Імуноглобулінів класу A.

B. Імуноглобулінів класу M.

C. Імуноглобулінів класу G.

D. Імуноглобулінів класу E.

E. Імуноглобулінів класу D.

20. При вроджених важких комбінованих імунодефіцитах спостерігаються:

A. Порушення клітинного імунітету.

B. Порушення гуморального імунітету.

C. Високопозитивний клінічний ефект при трансплантації гістосумісного кісткового мозку від брата або сестри.

D. Практично повна відсутність В- i Т- лімфоцитів у периферичній крові.

E. Вказані ознаки не спостерігаються.

Вірні відповіді на питання: 11 - ACD; 12 - A; 13 - B; 14 - D; 15 - ABC; 16 - A; 17 - C; 18 - B; 19 - AD; 20 - ABCD.