ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000
Глава 5. Миграция клеток и воспаление
■ Воспаление - это реакция организма, обеспечивающая привлечение лейкоцитов и растворимых компонентов плазмы в очаги инфекции или повреждения ткани. К его основным проявлениям относятся повышение кровенаполнения капилляров и их проницаемости для сывороточных макромолекул, а также усиленная миграция лейкоцитов в направлении воспалительного очага через эндотелий расположенных поблизости сосудов.
■ Миграция лейкоцитов представляет собой сложный процесс, который зависит от особенностей данной популяции мигрирующих клеток, уровня активации клеток и характера их взаимодействия с эндотелием в разных участках сосудистого русла.
■ Путь миграции частично определяется уровнем активации клеток: покоящиеся или еще не встречавшие антиген лимфоциты имеют тенденцию мигрировать через венулы с высоким эндотелием в лимфоидные ткани, тогда как активированные лимфоциты - в очаги воспаления.
■ Молекулы адгезии, регулирующие миграцию лейкоцитов, по структурным признакам относятся к разным, но родственным семействам, в том числе к суперсемейству иммуноглобулинов (эндотелиальные молекулы клеточной адгезии), семейству селектинов или семейству интегринов. В эндотелиальных клетках синтез молекул адгезии индуцируют цитокины. Экспрессия лейкоцитарных молекул адгезии зависит от популяции клеток и стадии их дифференцировки.
■ Хемотаксические молекулы определяют направление миграции лейкоцитов и, кроме того, инициируют этот процесс при контакте лейкоцитов с поверхностью эндотелия.
■ Медиаторы воспаления, выделяемые тучными клетками, тромбоцитами и лейкоцитами при иммунологических реакциях организма или повреждении тканей, действуют совместно спродуктами активации ферментных систем плазмы, осуществляя регуляцию проницаемости и кровенаполнения сосудов.
В норме лейкоциты, циркулирующие с кровью, мигрируют по всем тканям организма, но при этом каждая их популяция имеет свой особый характер миграции. Кроме того, путь миграции зависит от стадии дифференцировки и уровня активации клеток:
✵ фагоциты, в том числе нейтрофилы и моноциты, покинув костный мозг, мигрируют в те периферические ткани организма, где имеются очаги воспаления; для нейтрофилов это путешествие в одном направлении, но моноциты, превратившись в макрофаги, могут вернуться во вторичные лимфоидные ткани и функционировать там в качестве антигенпрезентирующих клеток (АПК):
✵ непримированные (не контактировавшие с антигеном) лимфоциты мигрируют из тимуса и костного мозга во вторичные лимфоидные ткани; после активации антигеном Т-клетки стремятся проникнуть в очаг воспаления (рис. 5.1), тогда как В-клетки и Т-клетки иммунологической памяти расселяются по соседним лимфоидным органам и образованиям.
✵ дендритные клетки, в частности кожные клетки Лангерганса, представляют собой потомство костномозговых стволовых клеток, заселившее вторичные лимфоидные ткани; захватив антиген, они могут мигрировать в регионарные лимфоузлы, чтобы презентировать его Т-клеткам CD4+.
Рис. 5.1. Взаимодействие лимфоцитов с эндотелием. 1. Активированная антигеном Т-клетка, связавшаяся in vitro с эндотелием сетчатки. Мигрируя по эндотелию, она прилипает к его поверхности и затем выпускает псевдоподии, нащупывая подходящую для перемещения точку. Сканирующая электронная микроскопия (фото любезно предоставлено д-ром J. Greenwood). 2. Лимфоцит, прилипший к эндотелию мозгового сосуда вблизи межэндотелиоцитарного соединения (экспериментальный аллергический энцефаломиелит). Вслед за прилипанием происходит трансэндотелиальная миграция лимфоцита в очаг воспаления. Просвечивающая электронная микроскопия (фото любезно предоставлено д-ром С. Hawkins).
Миграция лимфоцитов позволяет каждой «горстке» лимфоцитов, специфичных к какому-либо отдельному антигену, встретиться именно с ним. Пути оттока лимфы и перемещения клеток обеспечивают встречу лимфоцитов, АПК и поступающего из инфицированных и воспаленных тканей антигена в лимфатических узлах; антигены, проникшие в кровоток, задерживаются селезенкой. Во вторичных лимфоидных тканях происходит первоначальная клональная экспансия антигенспецифичных лимфоцитов, после чего они поступают в циркуляцию через выносящие лимфатические сосуды (рис. 5.2). Дальнейшая миграция их из кровотока зависит от экспрессии на клетках эндотелия молекул адгезии; например, при появлении таких молекул на эндотелии в очаге воспаления их распознают рецепторы активированных лимфоцитов или фагоцитов и в результате там и накапливаются эти клетки. Весь комплекс реакций, возникающих в тканях в ответ на повреждение или инфекцию, назван воспалением. Для воспаления характерны три основных признака:
✵ усиленное кровоснабжение воспаленной области, способствующее доставке в нее лейкоцитов и растворимых компонентов плазмы;
✵ повышенная проницаемость капилляров и вследствие этого экссудация белков плазмы (антител, комплемента, кининогенов и др.), необходимых для сдерживания инфекции;
✵ усиленная миграция лейкоцитов.
Рис. 5.2. Непримированные лимфоциты мигрируют из первичных лимфоидных тканей, в частности из костного мозга, во вторичные, например в селезенку и лимфоузлы. Антигенпрезентирующие клетки (АПК), в том числе дендритные (ветвистые) клетки и мононуклеарные фагоциты, также происходят из стволовых костномозговых клеток. АПК проникают в различные ткани организма, захватывают там антиген и доставляют его в лимфоидные ткани для презентации Т- и В-клеткам. Затем примированные лимфоциты, покинув лимфоидную ткань, скапливаются преимущественно в очагах инфекции и воспаления.
При иммунологической реакции на антиген различные популяции мигрирующих клеток появляются в ткани, как правило, поочередно (фазовая смена). Тип клеток, присутствующих в каждый данный момент, преобладание тех или иных и время появления — все это зависит от природы антигена и от участка организма, где развертывается иммунологическая реакция. Обычно первыми в очаг острого воспаления, вызванного инфекцией, прибывают нейтрофилы, преобладающие затем в нем в течение нескольких суток. На вторые сутки в очаг начинают поступать мононуклеарные фагоциты и лимфоциты. Позже прибывают обычно Т-клетки CD8+и немногочисленные В-клетки. Обратное развитие острой реакции зависит от того, удалось ли организму освободиться от антигена или инфекции. Если не удалось, острая воспалительная реакция переходит в хроническую, при которой в очаге мало нейтрофилов, но в значительном количестве накапливаются Т-клетки CD4+ и мононуклеарные фагоциты. Реакции на паразитарные инвазии (например, заражение шистосомами) нередко сопровождаются эозинофильной инфильтрацией. Эозинофилы вместе с базофилами и макрофагами преобладают также в инфильтрате тканей бронхиальной стенки после астматических приступов.
МИГРАЦИЯ КЛЕТОК
В миграции лейкоцитов выделяют две главные стадии. Первая — это прилипание (адгезия) циркулирующих клеток к сосудистому эндотелию с последующим проникновением между эндотелиоцитами или сквозь них (рис. 5.3). На второй стадии лейкоциты, преодолевшие эндотелий, мигрируют в направлении очага инфекции или воспаления, привлекаемые хемотаксическими стимулами. Эти процессы регулируются присутствующими на поверхности мигрирующих клеток белками (которые взаимодействуют с эндотелием, тканевыми клетками или внеклеточным матриксом), а также растворимыми сигнальными молекулами - хемокинами и другими хемоаттрактантами.
Рис. 5.3. Три стадии миграции нейтрофилов. 1. Полиморфноядерный лейкоцит прилипает к эндотелию капилляра. 2. Лейкоцит проникает между эндотелиальными клетками. 3. Нейтрофил, проходящий сквозь клетку эндотелия. Иногда этот процесс в целом называют «диаледезом». х 4000. (Фото любезно предоставлены д-ром I. Jovis.)
Пути клеточной миграции разнообразны и зависят не только от типа клетки, но и от стадии ее дифференцировки или уровня активации. Помимо этих факторов, существуют влияющие на миграцию особенности сосудистого эндотелия в разных участках организма. Так, венулы с высоким эндотелием (высокоэндотелиальные венулы, ВЭВ), характерные для вторичной лимфоидной ткани, по строению совершенно отличны от венул иелимфоидных тканей (см. гл. 3). Эндотелий мелких сосудов в различных нелимфоидных тканях морфологически чрезвычайно разнообразен, и к тому же любая местная воспалительная реакция приводит к изменениям в экспрессии ряда его поверхностных молекул. От всех этих факторов зависит, клетки какого типа окажутся способными проникнуть сквозь эндотелиальную выстилку. Как правило, на миграцию лейкоцитов через эндотелий влияют 1) величина поверхностного заряда взаимодействующих клеток. 2) сила гемодинамического смыва в сосудистом русле и 3) экспрессия комплементарного набора молекул адгезии на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток. Поэтому лейкоциты мигрируют из кровеносного русла через стенку именно венул, где поверхностный заряд эндотелиоцитов самый низкий, гемодинамический смыв незначителен, а молекулы клеточной адгезии экспрессируются избирательно (рис. 5.4).
Рис. 5.4. Лейкоциты, циркулирующие в сосудистом русле, способны взаимодействовать с эндотелием венул при участии целого ряда поверхностных молекул клеточной адгезии. В венулах сила гемодинамического смыва незначительна, поверхностный заряд эндотелия низкий и экспрессия молекул адгезии происходит избирательно. При адекватной стимуляции лейкоцитов за адгезией следует миграция.
Лимфоцитарная миграция в лимфоидную ткань отличается от миграции в очаги воспаления
Для разных стадий жизненного цикла лимфоцитов характерны различные пути миграции. Например, неактивированные Т-клетки имеют тенденцию проникать через ВЭВ во вторичные лимфоидные ткани, тогда как активированные мигрируют в очаги воспаления. К тому же наблюдается избирательная миграция в определенные участки организма: лимфоциты, выделенные из пейеровых бляшек, при введении в кровь вновь локализуются в кишечнике, а лимфоциты селезенки возвращаются в нее же.
Миграция лимфоцитов из кровотока в лимфоузлы, пейеровы бляшки и лимфоидную ткань слизистых оболочек происходит через ВЭВ (см. гл. 3). Именно через стенки этих венул выходит из кровотока до 25% лимфоцитов, поступающих в лимфоузел по кровеносным сосудам. В противоположность этому через обычный эндотелий венул (в других тканях) проникает при каждом цикле лишь ничтожная часть циркулирующих лимфоцитов. Тем не менее эта слабая миграция крайне важна, так как позволяет лимфоцитам осуществлять «надзор» за всеми тканями организма; при развитии воспаления она многократно усиливается.
Венулы с высоким эндотелием выполняют, таким образом, особо важную роль в рециркуляции лимфоцитов. В норме ВЭВ присутствуют только во вторичных лимфоидных тканях, но могут возникать и в очагах хронического воспаления. Кроме характерной кубовидной формы, к особенностям эндотелиоцитов ВЭВ относится экспрессия различных наборов сульфатированных и обильно гликозилированных молекул межклеточной адгезии, которые связываются с циркулирующими Т-клетками, направляя их тем самым из кровотока в лимфоидную ткань. Эти молекулы адгезии отличаются от тех, которые регулируют миграцию лимфоцитов в очаг острого воспаления. При этом в разных лимфоидных тканях (пейеровых бляшках, лимфоузлах слизистых оболочек и др.) на эндотелии ВЭВ экспрессированы различные молекулы клеточной адгезии. Ранее эти молекулы адгезии были названы сосудистыми адрессинами; их экспрессия на эндотелии различных ВЭВ обеспечивает возвращение лимфоцитов в собственную лимфоидную ткань.
Миграцию регулирует ряд факторов, как эндотелиального, так и лейкоцитарного происхождения
Миграция лейкоцитов зависит от присутствия молекул адгезии на поверхности как эндотелия, так и лейкоцитов, от подвижности самих клеток и от наличия хемотаксических агентов. Для объяснения сложного и изменчивого характера клеточной миграции необходимо учитывать множество влияющих на нее факторов. К ним относятся:
✵ характер активации мигрирующих лимфоцитов или фагоцитов: экспрессия молекул адгезии и их функциональная аффинность варьируют в зависимость от типа клеток и от того, активированы они антигеном, цитокинами или межклеточными взаимодействиями;
✵ типы молекул адгезии, экспрессируемых сосудистым эндотелием: они определяются тем, в какой анатомической области проходит сосуд и был ли эндотелий активирован цитокинами;
✵ присутствие специфичных хемотаксических молекул и цитокинов в тканях: для разных популяций лейкоцитов характерны различные специализированные рецепторы, поэтому каждый хемотаксический агент избирательно привлекает только определенный тип клеток.
Прежде чем рассматривать участие молекул адгезии в лейкоцитарной миграции, необходимо познакомиться с их разнообразием и межклеточным распределением.