ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 12. Развитие иммунной системы в онтогенезе

РАЗНООБРАЗИЕ СПЕЦИФИЧНОСТЕЙ АНТИТЕЛ

Разнообразие (репертуар) антител создается путем перестройки генов. В любой соматической клетке вариабельные участки генов, включающие сегменты V, D и J, находятся в гаметной конфигурации (см. гл. 8). На ранних стадиях развития В-клеток происходит делеция промежуточных последовательностей между сегментами D и J и эти сегменты сближаются. На стадии В-клеток-предшественников происходит дальнейшая перестройка V-, D- и J-сегментов вариабельного участка генов тяжелых цепей (Vh) (рис. 12.14). Рекомбинированный ген крупной пре-В-клетки экспрессируется с образованием p-цепи, локализованной в цитоплазме. Эти активно пролиферирующие В-клетки-предшественники затем перестраивают свои Vk-гены, а если такая перестройка оказывается непродуктивной, то и Vλ-гены. При продуктивной перестройке генов легких цепей незрелая В-клетка экспрессирует на своей поверхности μ-цепи в сочетании с имеющейся легкой цепью (k или λ). Клетки, в которых происходит непродуктивная перестройка генов, погибают в результате апоптоза. Этим объясняется гибель столь значительного количества пре-В-клеток в ходе их созревания (см. выше). В случае появления в незрелых В-клетках после перестройки генов таких легких цепей рецепторов, которые специфичны по отношению к собственным антигенам, легкие цепи могут подвергаться дальнейшей перестройке (так называемое «редактирование» рецепторов). Экспрессия μ-цепей с суррогатными легкими цепями до появления k- и λ-цепей (на стадии пре-В-клеток), возможно, важна для селекции В-клеток на ранних стадиях развития (см. выше).

Разнообразие антител формируется не совсем случайным образом. Как только начинают продуцироваться k- или λ-цепи, поверхностный IgM на незрелых В-клетках приобретает свойства функционального антигенного рецептора. Считается, что V-, D- и J-ceгменты для тяжелых цепей, как и V- и J-сегменты для легких цепей в В-клетках перестраиваются случайным образом. Однако данные, полученные на мышах, крысах и цыплятах, указывают на то, что формирование специфичностей антител происходит в запрограммированной последовательности (рис. 12.17). Продукция антител в отличие от распознавания антигенов В-клетками зависит как от Т-клеток, так и от АПК. Механизм запрограммированного формирования специфичностей в В-клетках на молекулярном уровне остается неясным; возможно, он состоит либо в избирательном использовании сегментов V-гена, ближайших к D- и J-сегментам, с перемещением соответствующих рекомбиназ в направлении 3'-конца, либо в отрицательной селекции отдельных клонов (возможно, аутореактивных), либо включает оба эти пути.

Рис. 12.17. Крыс различного возраста иммунизировали одним из 5 разных антигенных препаратов - Brucella abortus, эритроциты барана (ЭБ), эритроциты осла (ЭО), ГЛУ и пневмококковый полисахарид III типа (SSS_III), после чего определяли продукцию антител. Реакции на первые четыре препарата представлены как lоg₂ титров антител, а на SSS_III - как процент реагирующих особей. Пустые клетки означают отсутствие данных. Обратите внимание, что способность реагировать на разные антигены появляется в разное время. Это говорит о запрограммированной последовательности появления антител разной специфичности.

В-лимфоциты CD5⁺- отдельная субпопуляция. Многие В-клетки, появляющиеся на ранних стадиях онтогенеза, экспрессируют CD5. Иммуноглобулины таких клеток кодируются немутировавшими или лишь минимально мутировавшими гаметными генами. Хотя В-клетки CD5⁺ продуцируют главным образом IgM, в них синтезируется и некоторое количество IgG и IgA. Эти так называемые естественные антитела обладают низкой авидностью, но иногда бывают полиреактивными и в сыворотке зрелых особей присутствуют в высокой концентрации. Клетки CD5⁺активно реагируют на Т-независимые антигены, возможно принимают участие в процессинге и презентации антигенов В-клетками, а также, вероятно, играют определенную роль в толерантности и в развитии гуморального иммунного ответа (образовании антител). Предполагается, что естественные антитела формируют первую линию зашиты от микробов, очищают организм от поврежденных собственных компонентов и участвуют в формировании илиотипических сетей иммунной системы.