ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 14. Иммунологическая толерантность

■ Механизмы толерантности необходимы, поскольку иммунная система продуцирует огромное число разнообразных антигенспецифичных рецепторов и некоторые из них оказываются специфичными к собственным антигенам организма; толерантность предотвращает нежелательные реакции против собственных органов и тканей.

■ Центральная (тимическая) толерантность к «своим» антигенам (аутоантигенам) обеспечивается делецией тех дифференцирующихся Т-клеток, антигенспецифичные рецепторы которых обладают высоким сродством к собственным антигенам, локализованным в тимусе. Низкоаффинные аутореактивные Т-клетки, а также Т-клеткам с рецепторами к тем антигенам, которые не представлены в тимусе, созревают и пополняют пул периферических Т-лимфоцитов.

■ Посттимическую толерантность к собственным антигенам обеспечивают три механизма: циркулирующие в крови аутореактивные Т-клетки могут просто «не замечать» собственные ан

тигены, например если антигены локализованы в не связанных с циркуляцией тканях; при определенных условиях аутореактивные клетки делетируются или становятся энергичными, неспособными взаимодействовать с антигеном. Очевидное состояние толерантности к собственным антигенам может также поддерживаться механизмом иммунного отклонения.

■ Делеция В-клеток происходит в костном мозге; делетируются на ранней стадии дифференцировки те В-клетки, которые экспрессируют на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы с высокой аффинностью к собственным мембраносвязанным антигенам.

■ Аутореактивные В- и Т-клетки могут избежать делеции на периферии за счет снижения экспрессии антигенных рецепторов.

■ Толерантность можно индуцировать искусственно различными способами, и некоторые из них применимы в медицине для предотвращения отторжения чужеродных трансплантатов и леченияаутоиммунных и аллергических заболеваний.

ВВЕДЕНИЕ

Иммунологическая толерантность — это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей. Между тем возможность такого ответа существует, поскольку иммунная система продуцирует самые разнообразные антигенспецифичные рецепторы (см. гл. 8), в том числе способные реагировать с аутоантигенами. Поэтому клетки, имеющие подобные рецепторы, должны быть функционально или физически элиминированы.

Способность организма предотвращать развитие иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, не является генетически запрограммированной, а развивается в онтогенезе. Так, гомозиготные животные гистосовместимых линий А и Б взаимно отторгают кожные трансплантаты другой линии, тогда как их гибриды F1 (экспрессирующие антигены обоих родителей, А и Б) воспринимают трансплантаты как А, так и Б. Отторжение трансплантатов обоих типов вновь проявляется у гомозигот поколения F2. Таким образом, свойство различать «свое/не-свое» приобретается в онтогенезе: все эпитопы (антигенные детерминанты), закодированные в ДНК организма, должны быть иммунологически определены как «свои», вес другие — как «не-свои».

Однако способность отличать собственные антигены от чужеродных определяется не только структурой их молекул как таковых. Наряду со структурными особенностями эпитопов важное значение имеют и другие факторы:

✵ стадия дифференцировки лимфоцита при его первом контакте со специфическим эпитопом;

✵ участок организма, где происходит этот контакт;

✵ природа клеток, презентирующих эпитопы и

✵ число лимфоцитов, реагирующих на данные эпитопы.

История открытия

Вскоре после того как была обнаружена специфичность антител, стало ясно, что должны существовать какие-то механизмы, предотвращающие образование аутоантител. Еще в начале XX столетия Эрлих предложил термин «страх самоотравления», предполагая необходимость существования регулирующего механизма, препятствующего продукции аутоантител. В 1938 г. Трауб индуцировал специфическую толерантность, введя эмбрионам мышей вирус лимфоцитарного хориоменингита, вызывающий пожизненную инфекцию. В отличие от нормальных мышей взрослые особи, зараженные in utero, не продуцировали нейтрализующих антител при повторном введении вируса. В 1945 г. Оуэн сообщил об эксперименте, поставленном самой природой, — неидентичных телятах-близнецах, в крови каждого из которых были обнаружены клетки, несущие и «свои», и «не-свои» антигены. Эти телята в эмбриональный период имели общий плацентарный кровоток, в результате чего был возможен обмен гемопоэтическими (стволовыми) клетками. У животных возникла пожизненная толерантность (эритроцитарный мозаицизм): во взрослом состоянии они не давали гуморального ответа на введение эритроцитов партнера по эмбриональному парабиозу. (При отсутствии общего плацентарного кровообращения у дизиготных телят-двоен перекрестное введение эритроцитов взрослым животным вызывает антителообразование.) Основываясь на этом наблюдении, Вернет и Феннер постулировали, что решающим фактором в формировании иммунореактивности и приобретении способности распознавать чужеродные антигены служит возраст животных в момент первого контакта с антигеном. Такая гипотеза казалась логичной, поскольку с большинством собственных антигенов иммунная система сталкивается обычно до рождения и только позднее начинает взаимодействовать с чужеродными антигенами.

Экспериментальное подтверждение эта гипотеза получила в 1953 г., когда Медавар и его коллеги индуцировали у мышей толерантность к аллогенному (т. е. не идентичному, но от животного того же вида) кожному трансплантату путем введения аллогенных клеток новорожденным особям (рис. 14.1). Подобная толерантность легко объяснима с позиций клонально-селекционной теории Бернета (1957), согласно которой данный иммуноцит (в частности, В- или Т-клетка) при участии антигена проходит отбор, после чего делится, давая клон дочерних клеток той же специфичности. Один из постулатов этой теории гласит, что при контакте с теми или иными антигенами после рождения специфичные к ним клоны лимфоцитов активируются, тогда как при контакте до рождения происходит делеция специфичных к данным антигенам клонов (они были названы Бернстом «запрещенными клонами»). Из теории следует, что весь репертуар специфичностей должен быть создан до рождения, однако в действительности дифференцировка лимфоцитов продолжается еще долгое время после рождения. Таким образом, ключевым фактором, определяющим иммунореактивность, является не стадия развития организма, а степень зрелости лимфоцита в тот момент, когда он встречается с антигеном. Такое предположение было высказано в 1959 г. Ледербергом в его модифицированной трактовке клонально-селекционной теории: незрелые лимфоциты, контактирующие с антигеном, подвергаются клональной делеции, а зрелые активируются. В настоящее время иммунокомпетентность новорожденного организма — твердо установленный факт. Индуцировать толерантность к определенным антигенам до рождения удается просто по той причине, что иммунные реакции у новорожденных и взрослых могут быть функционально различными. В связи с этим индукцию толерантности у новорожденных можно рассматривать как один из первых примеров «иммунного отклонения» такого типа (см. ниже).

Основополагающими открытиями 1960-х гг. стали иммунологическая компетентность лимфоцитов, ведущая роль тимуса в развитии иммунной системы и существование двух взаимодействующих субпопуляций лимфоцитов — Т- и В-клеток. Именно эти открытия послужили основой для обширных исследований по выяснению клеточных механизмов «толерогенеза».

Рис. 14.1. Индукция специфической толерантности к трансплантату кожи у новорожденных мышей, которым вводили клетки селезенки от мышей-доноров разных линий. Мыши линии А в обычных условиях отторгают трансплантат кожи Б. Однако, если они при рождении получили инъекцию клеток мышей линии Б, то в возрасте 6 нед у них обнаруживается толерантность к коже мышей линии Б, а трансплантированная кожа мышей линии В отторгается. Этот феномен обусловлен иммунным отклонением (см. текст).