Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ V. ГОРМОНИ В СИСТЕМІ МІЖКЛІТИННОЇ ІНТЕГРАЦІЇ ФУНКЦІЙ ОРГАНІЗМУ
ГЛАВА 25. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ МЕТАБОЛІЗМУ ТА БІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ КЛІТИНИ. III. ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ
25.4. ГОРМОНИ - РЕГУЛЯТОРИ ГОМЕОСТАЗУ КАЛЬЦІЮ
Іони Са2+ є інтегральними компонентами багатьох біоструктур та еволюційно прадавніми внутрішньоклітинними месенджерами, що регулюють множинні метаболічні процеси і фізіологічні функції.
Шляхом зміни своєї внутрішньоклітинної концентрації кальцій контролює перебіг життєво важливих біохімічних реакцій і бере участь у реалізації ефектів більшості фізіологічно активних сполук, які спричиняють активацію фізіологічних функцій різноманітних клітин, що дозволило образно назвати цей макроелемент «королем месенджерів» (H. Rasmussen, B. Goodman, 1977).
Розподіл кальцію в організмі
Загальна кількість кальцію в тілі дорослої людини досягає 1 кг, близько 99 % якого локалізовано в кістках, де кальцій разом із фосфатами утворює кристали гідроксіапатиту, що складають основу неорганічної структури скелета. Зовнішньоклітинна концентрація іонів кальцію (Са2+) є величиною порядку 10-3 М, внутрішньоклітинна —10-6-10-8 М. Всередині клітин Са2+локалізований («секвестрований») переважно в мітохондріях та структурах ендоплазматичного (саркоплазматичного) ретикулума; біологічно активні сполуки (гормони, медіатори, лікарські засоби тощо) спричиняють зростання концентрації іону в цитозолі (та активацію фізіологічних функцій клітини) за рахунок його входу ззовні через канали плазматичних мембран та (або) вихід Са2+ із внутрішньоклітинних депо (мобілізація внутрішньоклітинного кальцію).
Концентрація кальцію в плазмі крові є однією з гомеостатичних констант організму людини, складаючи в нормі 2,25-2,85 ммоль/л (Є.М. Нейко, В.І. Боцюрко, 1998). Кальцій у плазмі крові знаходиться у вигляді трьох молекулярних форм:
- в іонізованому вигляді (1,05-1,20 ммоль/л) — біологічно найбільш активний кальцій;-
- у вигляді кальцію, зв’язаного з білками, переважно з сироватковим альбуміном (приблизно половина всього кальцію плазми);
- у вигляді слабко дисоціюючих солей з аніонами органічних та неорганічних кислот, зокрема цитратами, фосфатами тощо (близько 6 % загального вмісту кальцію в плазмі).
Гомеостаз кальцію
Як загальна кількість кальцію в організмі, так і концентрація його іонізованої форми в екстрацелюлярних просторах та всередині клітин, тобто гомеостаз кальцію, визначається функціонуванням таких анатомо-фізіологічних систем:
1. Кісток скелета — резервуара кальцію.
Клітинні елементи кісткової тканини здійснюють не тільки утворення кісток, але й виконують найважливішу функцію контролю кальцієвого гомеостазу в організмі:
а) завдяки діяльності клітин, що утворюють кісткову тканину (остеобластів) відбувається як біосинтез компонентів остеоїду — органічного матриксу кісткової тканини (містить колаген I типу — близько 90 % всіх білків кісткового матриксу, глікопротеїни та протеоглікани), так і відкладення впродовж колагенових фібрил кристалів гідроксіапатиту кальцію, тобто мінералізація остеоїду;
б) завдяки функціонуванню остеокластів (похідних моноцитів) — клітин, що здійснюють резорбцію (resorptio — лат.) кісткової тканини, відбувається звільнення кальцію, що зв’язаний з органічним матриксом кісток, та вихід Са2+ в кров.
2. Тонкої кишки, у верхніх відділах якої здійснюється всмоктування (абсорбція та реабсорбція) кальцію і фосфатів, які споживаються у складі продуктів харчування або надходять у порожнину кишечника внаслідок звільнення цих іонів у процесі метаболізму.
3. Нирок, уздовж канальців яких відбувається реабсорбція іонів кальцію та фосфатів.
У свою чергу, ефекторна функція кісток, кишечника та нирок відносно обміну та гомеостазу кальцію є об’єктом гуморального контролю з боку трьох фізіологічно активних сполук, які є головними регуляторами кальцієвого балансу в організмі: паратгормону, кальцитріолу (вітаміну D3) та кальцитоніну (рис. 25.4).
Рис. 25.4. Шляхи контролю гомеостазу кальцію з боку паратгормону, кальцитріолу та кальцитоніну. (В.Б. Розен, 1984).
Паратгормон
Паратгормон (паратиреоїдний гормон) — сполука, що синтезується в головних і ацидофільних клітинах паращитовидних залоз.
За хімічною природою є простим білком (м.м .= 9,5 кД), який має один поліпептидний ланцюг, що складається з 84 амінокислотних залишків. Паратгормон синтезується на рибосомах у формі препропаратгормону (115 амінокислотних залишків), який підлягає процесингу в ендоплазматичному ретикулумі та апараті Гольджі з утворенням спочатку пропаратгормону (90 амінокислотних залишків), а потім — паратгормону.
Паратгормон має гіперкальціємічний ефект, водночас зменшуючи концентрацію в крові фосфатів, що є результатом його впливу на обмін цих сполук в таких ефекторних системах:
- у кістковій тканині паратгормон стимулює функціональну активність остеокластів, що призводить до резорбції як органічного матриксу, так і нерганічних структур кістки із звільненням кальцію та фосфатів і виходом їх у екстрацелюлярний простір та в кров. Внутрішньоклітинними посередниками в дії паратгормону на остеокласти виступають іони кальцію, які надходять у клітини внаслідок взаємодії гормону з мембранними рецепторами і, після сполучення з кальмодуліном спричиняють активацію синтезу ферментів, що беруть участь у резорбції кісткової тканини.
- в нирках паратгормон збільшує реабсорбцію Са2+ в дистальних відділах канальців та, навпаки, пригнічує реабсорбцію фосфатів, що може призводити при аномальному зростанні кількості гормону в організмі (див. нижче) до фосфатурії та гіпофосфатемії;
- в кишечнику дія паратгормону призводить до стимуляції всмоктування Са2+ в кров через апікальні мембрани ентероцитів; цей ефект гормону є опосередкованим за рахунок його позитивного впливу на біосинтез кальцитріолу, який є справжнім активатором абсорбції кальцію в кишечнику.
Кальцитріол (1,25(ОН)2D3)
Кальцитріол — сполука гормонального типу дії, що утворюється в організмі з біологічного попередника, яким в організмі людини та вищих тварин є жиророзчинним вітаміном D3(холекальциферол).
Біологічна функція кальцитріолу полягає в стимуляції всмоктування Са2+ та фосфатів в кишечнику. Кальцитріол є єдиною природною фізіологічно активною сполукою, ефект якої полягає в транспортуванні Са2+ проти концентраційного градієнта, що існує на мембрані ентероцитів; тим самим кальцитріол підтримує фізіологічні концентрації кальцію і фосфатів у плазмі крові, що забезпечує умови для нормальної побудови кісткової тканини.
Молекулярні механізми дії кальцитріолу принципово аналогічні таким для інших стероїдних гормонів: в цитозолі клітин кишечника гормон сполучається з білковим рецептором (м.м. близько 9-10 кД), який (у комплексі з кальцитріолом) транслокується в ядро, де, взаємодіючи з ядерним хроматином, активує експресію генів, що контролюють синтез Са-зв’язуючих білків. Кальцитріолзалежні Са-зв’язуючі білки ентероцитів і є біохімічними ефекторами, необхідними для транспорту кальцію в кишечнику через апікальні мембрани ентероцитів. В умовах D-авітамінозу — клінічно проявляється, як рахіт, Са-зв’язуючі білки в клітинах кишечника відсутні, що визначає комплекс біохімічних та патофізіологічних змін, властивих цій патології.
Біосинтез кальцитріолу
Кальцитріол синтезується із 7-дегідрохолестерину (продукту дегідрування холестерину) в результаті складної послідовності біохімічних реакцій, що включають міжорганний перенос кров’ю певних молекул-попередників (рис. 25.5); деяка кількість вітаміну D3 надходить в організм з продуктами харчування (тваринні жири, печінка риб, жовток курячого яйця тощо).
Рис. 25.5. Схема біосинтезу кальцитріолу.
Як випливає із схеми, що наведена, біосинтез фізіологічно активних похідних вітаміну D3 включає такі етапи:
(1) утворення вітаміну D3 (кальціолу, холекальциферолу) в шкірі (мальпігієвому шарі епідермісу) з 7-дегідрохолестерину в результаті неферментативного фотолізу, що спричиняється променями ультрафіолетової ділянки сонячного світла;
(2) транспорт вітаміну D3 ендогенного або екзогенного походження (із шкіри або кишечника) в печінку за допомогою D-зв’язуючого білка крові;
(3) перетворення в гепатоцитах вітаміну D3 (кальціолу) на кальцидіол (25-ОН-D3); цей процес (25-гідроксилювання) відбувається в мембранах ендоплазматичного ретикулума і каталізується (як і інші реакції гідроксилювання стероїдів) специфічною монооксигеназою (мікросомальною оксигеназою мішаної функції), що є однією з ізоформ цитохрому Р-450;
(4) 25-ОН-D3, що утворився в печінці, має певні кальційзв’язуючі властивості, але для його повної активації необхідне додаткове гідроксилювання, яке відбувається в нирках, куди кальцидіолнадходить із гепатоцитів, транспортуючись кров’ю у комплексі з D-зв’язуючим білком;
(5) перетворення в мітохондріях ниркових канальців кальцидіолу (25-ОН-D3) на кальцитріол — 1,25(ОН)2D3. Процес каталізується 1-гідроксилазою — ферментним комплексом, до складу якого входять електронотранспортний білок фередоксин, нирковий флавопротеїн фередоксин-редуктаза та одна з ізоформ цитохрому Р-450. У результаті реакції утворюється 1,25 (ОН)2D3 — найбільш біологічно активне похідне вітаміну D3. Синтез вітаміну D3 в нирках здійснюється за участю паратгормону, який необхідний для нормального перебігу ферментних реакцій окислювального гідроксилювання.
Кальцитонін
Кальцитонін — гормон, який синтезується в парафолікулярних (С-клітинах) щитовидної залози. Це поліпептид (м.м. 3 кД), що складається з 32 амінокислотних залишків і синтезується у вигляді препрокальцитоніну (м.м. — близько 13 кД), який у результаті посттрансляційного процесингу послідовно перетворюється на прокальцитонін і кальцитонін.
На відміну від паратгормону та кальцитріолу, кальцитонін є гормоном гіпокальціємійної дії, що зменшує концентрацію в плазмі крові Са2+ та неорганічних фосфатів. Механізм дії кальцитоніну полягає в пригніченні функції остеокластів та зменшенні їх утворення з клітин попередників; у результаті цих клітинних ефектів резорбція як органічної, так і неорганічної складової кісткового матриксу гальмуються, що призводить до зменшення надходження в кров кальцію та фосфатів. Фізіологічним стимулятором секреції кальцитоніну є зростання концентрації Са2+ в плазмі крові.
Порушення кальцієвого гомеостазу
Найбільш поширеними клінічно окресленими порушеннями гомеостазу кальцію є патологічні синдроми, пов’язані з дефіцитом вітаміну D3 (які проявляються як рахіт у дітей і різні форми остеопорозу в дорослому та похилому віці) та захворювання, спричинені первинною патологією паращитовидних залоз — гіпер- та гіпопаратиреоз.
Рахіт — захворювання дитячого віку, яке спричиняється зменшеним надходженням та (або) синтезом в організмі вітамінів групи D — тваринного D3 (холекальциферолу) та рослинного D2(ергокальциферолу). Вірогідність захворювання значно зростає в умовах недостатнього опромінення шкіри дитини сонячним світлом, що є необхідним для утворення вітаміну D3 з 7-дегідрохолестерину Основними проявами рахіту є гіпокальціємія та гіпофосфатемія, які призводять до глибоких порушень кальцифікації кісткової тканини та специфічних змін скелета.
Гіперпаратиреоз — група захворювань, розвиток яких пов’язаний із надлишковою секрецією паратгормону, аномальним збільшенням внаслідок цього концентрації кальцію в сироватці крові і гіпофосфатемією. Первинний гіперпаратиреоз — патологія, що спричиняється наявністю в паращитовидних залозах гормонально активних пухлин — аденоми, карциноми або гіперплазією залози. Провідними симптомами захворювань цієї групи є ураження кісткової системи (проявляється демінералізацією кісток — остеопорозом) та нирок із розвитком сечокам’яної хвороби (внаслідок відкладання солей та утворення каменів, що складаються з оксалату та фосфату кальцію) і нефрокальцинозу.