Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000

Розділ V. ГОРМОНИ В СИСТЕМІ МІЖКЛІТИННОЇ ІНТЕГРАЦІЇ ФУНКЦІЙ ОРГАНІЗМУ

ГЛАВА 25. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ МЕТАБОЛІЗМУ ТА БІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ КЛІТИНИ. III. ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ

25.5. ФІЗІОЛОГІЧНО АКТИВНІ ЕИКОЗАНОЇДИ

Ейкозаноїди — сполуки, що належать до біорегуляторів клітинних функцій ліпідної природи. Ейкозаноїди є фізіологічно активними похідними арахідонової (ейкозатетраєн-5,8,11,14-ової, С_20:4) кислоти.

Залежно від особливостей хімічної структури, ейкозаноїди поділяються на: простагландини, тромбоксани та лейкотрієни — сполуки, що розрізняються будовою та спектрами біологічної дії. Окрім похідних арахідонової кислоти, деякі сполуки з класу простагландинів є похідними α- та γ-ліноленової кислоти.

Ейкозаноїди, як і гормони, належать до сигнальних молекул, що контролюють течію внутрішньоклітинних процесів, але, на відміну від справжніх гормонів, вони утворюються не в залозах внутрішньої секреції, а безпосередньо в тканинах і в багатьох випадках виступають посередниками в реалізації певних ефектів інших гормонів та медіаторів на клітину. Біологічні функції простагландинів та інших ейкозаноїдів реалізуються в надзвичайно низьких концентраціях — близько 10^-11 моль/л.

Наявність у сім’яній рідині фізіологічно активних сполук, що впливають на тонус гладенької мускулатури матки та інших органів, зокрема зменшують артеріальний тиск, була вперше встановлена в 1935 р. У Ейлером, який запропонував термін — простагландини. Питання хімічної будови та синтезу з арахідонової кислоти простагландинів і структурно близьких до них сполук були вивчені в 70-х роках С. Бергстремом (S. Bergstrom), Дж. Вейном (J.Vane) та Б. Самуельсоном (B. Samuelsson).

Рис. 25.6. Ейлер (Euler) Ульф (1905-1983), шведський фізіолог, професор Каролінського ун-ту. Першовідкривач простагландинів, норадреналіну, сполуки Р. Нобелівська премія (1970).

Номенклатура ейкозаноїдів

Ейкозаноїди поділяються на декілька класів фізіологічно активних сполук: простагландини та структурно близькі до них простацикліни; тромбоксани; лейкотрієни.

1. Простаглагандини — гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 5-членний цикл.

Простагландини та простацикліни разом складають клас простаноїдів — похідних простаноєвої кислоти, яка утворюється за рахунок замикання зв’язку між 8-м та 12-м вуглецевими атомами в молекулі арахідонової кислоти:

Простагландини позначаються скорочено ПГ (PG — англ.) з додаванням заголовної літери латинського алфавіту (A, В, D, E, F, G, H, I), цифрового індексу, що вказує на кількість подвійних зв’язків у бічному ланцюзі, та (в деяких випадках) — літер и грецького алфавіту (позначає певний ізомер). Довжина бічних ланцюгів в більшості простагландинів складає y або 8 вуглецевих атомів: Окремі представники простагландинів розрізняються наявністю та розташуванням кето- або гідроксильної групи в кільці або бічному ланцюзі, будовою бічних ланцюгів (R₇, R₈, R₄), наявністю в них подвійних зв’язків.

Приклади структури деяких поширених простагландинів:

Своєрідну будову з наявністю внутрішньої циклічної кисневої структури має простагландин PGI₂, що отримав назву простацикліну:

2. Тромбоксани — гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 6-членний кисеньвмісний цикл. Активна форма тромбоксанів — тромбоксани А мають внутрішній атом кисню в гетероциклічному кільці:

Біосинтез простагландинів та тромбоксанів

Метаболічне джерело в синтезі всіх ейкозаноїдів — арахідонова кислота (С_20:4) утворюється за рахунок дії на мембранні гліцерофосфоліпіди ферменту фосфоліпази А₂.

Ключовою подією у вступі вільної арахідонової кислоти на шлях біосинтезу простагландинів і тромбоксанів є дія простагландин-синтазного комплексу, який за рахунок циклооксигенази та пероксидази послідовно перетворює арахідонат на простагландин G₂ та простагландин Н₂ — безпосередній попередник простаноїдів та тромбоксанів:

3. Лейкотрієни — гідроксипохідні арахідонової кислоти, спряжені трієни, що, на відміну від інших ейкозаноїдів, не містять у собі циклічної структури. Залежно від особливостей хімічної будови, розрізняють декілька типів лейкотрієнів (LТ — англ.), найпоширенішими з яких є LTA₄, LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄.

Біосинтез лейкотрієнів здійснюється шляхом введення атомів кисню в молекулу арахідонової кислоти; оксигенування арахідонату в 5-му положенні призводить до утворення гідропероксиду 5-гідроперокси-ейкозатетраєнової кислоти — 5-ГПЕТЕ (5-HPETE — англ.) — метаболічного попередника біологічно активних лейкотрієнів.

Реакція синтезу 5-ГПЕТЕ каталізується ферментом діоксигеназного типу дії — 5-ліпоксигеназою (ліпоксигеназою). Утворення 5-ГПЕТЕ та активних лейкотрієнів відбувається переважно в клітинах крові — у лейкоцитах різних класів, тромбоцитах, макрофагах, що відображає провідну роль лейкотрієнів у реакціях запалення, згортанні крові, алергічних, імунних процесах.

Фізіологічні та фармакологічні властивості ейкозаноїдів

1. Біологічні функції простагландинів здебільшого пов’язані з багатобічним впливом на скорочувальну функцію гладеньких м’язів, проте окремі простагландини мають різні фізіологічні ефекти, які, до того ж, відрізняються в певних тканинах-мішенях. Такі властивості простагландинів дозволяють розглядати порушення їх обміну як важливі фактори патогенезу гіпертонічної хвороби, бронхіальної астми, слабкості пологової діяльності тощо і застосовувати препарати ейкозаноїдів у фармакотерапії.

Так, наприклад, простагландини сімейств А та Е знижують артеріальний тиск у нормотензивних тварин та у пацієнтів, хворих на гіпертонічну хворобу; простагландини сімейства Е спричиняють розслаблення гладеньких м’язів бронхів та трахеї, тоді як простагландини F, навпаки, викликають їх скорочення. Характерною особливістю простагландинів Е₂ та F₂ (які містяться в сім’яній рідині) є їх унікальний стимулюючий ефект стосовно м’язів матки, що сприяє переміщенню сперматозоїдів у порожнину фаллопієвих труб, де відбувається запліднення; похідні цих простагландинів (РОЕ₂ та PGF₂) в більш високих (фармакологічних) дозах використовуються як засоби для індукції пологів та протизапліднюючі засоби (препарати Динопрост, Динопростон).

Клінічно важливою властивістю простагландину Е₁ є його вплив на слизову оболонку шлунка: у фармакологічних дозах PGE₁ гальмує базальну та стимульовану секрецію соляної кислоти, захищає клітини слизової оболонки від пошкоджуючих хімічних подразників (цитопротекторна, антиульцерогенна дія); у зв’язку із зазначеним, препарати простагландину Е₁ (Мізопростол, Цитотек) є ефективними засобами сучасної терапії виразкової хвороби.

Біологічні ефекти простагландинів проявляються, здебільшого, в тих гормоночутливих тканинах, де вторинним посередником в дії гормонів на клітину є цАМФ; активація мембранної аденілатциклази доведена, зокрема, для дії таких простаноїдів, як PGE та простациклін.

2. Простациклін є простаноїдом, що продукується ендотеліальними клітинами судин. Його фізіологічні ефекти полягають у вазодилатації, особливо стосовно коронарних артерій, та в протизгортальній дії — PGI₂ протидіє агрегації тромбоцитів та їх адгезії з поверхнею ендотелію, що є найбільш потужним з відомих у наш час інгібіторів коагуляції крові і тромбоутворення.

3. Тромбоксани є фізіологічними антагоністами антитромботичних ефектів простацикліну. На відміну від простацикліну, тромбоксани, особливо тромбоксан А₂, що також утворюється в інтимі кровоносних судин, спричиняє скорочення гладеньких м’язів судин та сприяє агрегації тромбоцитів. Біохімічні механізми проагрегантної дії тромбоксану полягають у його позитивному впливі на мобілізацію з внутрішньоклітинних депо іонів Са²⁺, які спричиняють активацію скорочувальних білків тромбоцитів і їх адгезію на поверхні ендотелію.

4. Важливою функцією ейкозаноїдів різних класів, особливо простагландинів та лейкотрієнів, є їх участь у розвитку і регуляції такого загальнопатологічного процесу, як запалення, яке є біологічним захистом тканин на дію пошкоджувальних факторів.

Було встановлено, що в ділянках запалення продукується значна кількість простагландинів, особливо PGE₂, які стимулюють розвиток запального процесу, зокрема за рахунок посилення ефектів гістаміну, брадикініну, серотоніну та інших медіаторів запальнення; до того ж, простагландини самі по собі можуть спричиняти проявлення певних компонентів запальної реакції. Важливими факторами хемотаксису поліморфноядерних лейкоцитів у вогнищі запалення є лейкотрієни LTB₄; комплекс лейкотрієнів (LTC₄, LTD₄, LTE₄) входить до складу «повільно реагуючої субстанції анафілаксії». Таким чином, зазначені ейкозаноїди можна розглядати як справжні медіатори запалення, що продукуються клітинами ретикулоендотеліальної системи, разом з амінами та пептидами, у відповідь на механічне, хімічне, термічне та інші пошкодженння тканин.

Відповідно до розглянутих властивостей ейкозаноїдів, біологічно активні сполуки природного та синтетичного походження, що гальмують продукцію простагландинів, можуть застосовуватися як протизапальні засоби. Такий механізм дії мають давно відомий ефективний фармакологічний засіб Аспірин та близькі до нього лікарські засоби. Як було встановлено в 1971-1973 рр. англійським фармакологом Дж. Вейном (J. Vane), в основі протизапальної дії аспірину (ацетилсаліцилової кислоти) знаходиться гальмування синтезу простагландинів за рахунок незворотного блокування простагландин-синтази (циклооксигенази). Ацетилсаліцилова кислота, що є хімічним субстратом фармакологічного препарату Аспірину, інгібірує циклооксигеназу шляхом ацетилювання серинової ОН-групи в активному центрі ферменту:

Подібний механізм фармакологічної дії мають інші нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), які є в наш час найбільш широко розповсюдженими у всьому світі лікарськими засобами, що вживає населення.

Здатність ацетилсаліцилової кислоти блокувати циклооксигеназний шлях біосинтезу ейкозаноїдів, в тому числі утворення тромбоксану А₂, є біохімічною основою антиагрегантної, антитромботичної дії тривалого профілактичного застосування невеликих доз Аспірину.