Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000

Розділ VI. БІОХІМІЯ ФІЗІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ ТА СПЕЦІАЛІЗОВАНИХ ТКАНИН

ГЛАВА 30. БІОХІМІЯ ІМУННИХ ПРОЦЕСІВ

30.3. МЕДІАТОРИ І ГОРМОНИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Існує значна кількість фізіологічно активних сполук, що синтезуються в імунній системі та відіграють роль міжклітинних хімічних сигналів, регулюючи її активність та реалізуючи процеси міжклітинних комунікацій. Ці речовини отримали загальну назву цитокінів, або лімфокінів.

Цитокіни продукуються активованими лімфоцитами та іншими імунокомпетентними клітинами і контролюють процеси дозрівання, функціонування та взаємодії між лімфоцитами та іншими клітинними ефекторами імунітету. Специфічними мішенями для лімфокінів є лімфоцити та макрофаги, що мають на своїй поверхні чутливі рецептори. Лімфокіни виділяються макрофагами, лейкоцитами, іншими клітинами крові та сполучної тканини, що беруть участь у реакціях імунітету та неспецифічної резистентності організму в процесі запалення.

Гормональну внутрішньосистемну функцію виконує також вилочкова залоза (тимус), яка секретує біологічно активні субстанції (тимозини, тимопоетини, тимостимуліни тощо), що забезпечують дозрівання Т-лімфоцитів.

За хімічною природою медіатори та гормони імунної системи є білками, глікопротеїнами, низько- та високомолекулярними пептидами, що присутні в плазмі крові людини і здійснюють свої регуляторні функції в пікомолярних (10¹²) концентраціях. Значна кількість речовин, що виконують функції лімфокінів, до цього часу недостатньо охарактеризовані як індивідуальні хімічні сполуки.

Основні класи цитокінів

Інтерлейкіни (IL) — ростові фактори імунної системи: білки, що продукуються Т-лімфоцитами та макрофагами і стимулюють проліферацію лімфоцитів і деяких інших клітин організму. На даний час виділено більше десяти окремих типів інтерлейкінів (IL-1 — IL-16), що розрізняються за структурою, фізико-хімічними властивостями та спектром біологічної активності.

Інтерлейкін-1, або фактор, що активує лімфоцити — медіатор, який продукується стимульованими макрофагами, а також поліморфноядерними лейкоцитами, епітеліальними клітинами шкіри, трансформованими клітинами хворих моноцитарною формою лейкемії. Головним ефектом дії IL-1 є стимуляція проліферації Т-хелперів та індукція секреції Т-хелперами інтерлейкіну-2. IL-1 є також активатором запалення як захисної реакції організму. Ця функція IL-1 пов’язана з його здатністю бути індуктором експресії генів фосфоліпази А₂ та циклооксигенази, що є біохімічною передумовою стимульованого синтезу у вогнищах запалення простагландинів та лейкотрієнів; крім того, інтелейкін стимулює проліферацію фібробластів, синтез «білків гострої фази запалення» в гепатоцитах, колагенази в синовіальних оболонках суглобів.

В організмі людини охарактеризовано два типи інтерлейкінів-1, що є білками, які складаються з 159 (IL-1α) та 153 (IL-1β) амінокислотних залишків. Молекулярна маса інтерлейкінів-1 дорівнює 12 кД.

Інтерлейкін-2 — фактор, що продукується зрілими Т-хелперами в результаті їх стимуляції антигеном. IL-2 посідає центральне місце в системі інтерлейкінової регуляції імунітету, посилюючи процеси як клітинного, так і гуморального імунітету. Під впливом IL-2 відбувається диференціація Т-лімфоцитів в Т-кілери, що вбивають пухлинні та заражені мікробами клітини, а також активується продукція γ-інтерферону Т- та NK-клітинами. Інтерлейкін-2 є глікопротеїном, що містить залишки сіалової кислоти; молекулярна маса IL-2 організму людини близько 13,5 кД.

Інтерлейкін-3, або колонієстимулюючий фактор (CSF), синтезується активованими Т-хелперами. Основна мішень біологічної дії IL-3 — стовбурові гемопоетичні клітини — попередники лімфоцитів, ріст яких стимулює цей інтерлейкін. За хімічною природою інтерлейкін-3 є глікопротеїном, що складається з 134 амінокислотних залишків.

Інтерферони — білкові фактори, що синтезуються лімфоцитами та іншими клітинами тваринного організму при взаємодії з вірусами. Інтерферони є універсальними противірусними агентами, які активні відносно будь-яких вірусів, але мають видову специфічність, тобто кожному видові тварин притаманний свій клас інтерферонів.

Розрізняють три типи інтерферонів, що продукуються різними клітинами і позначаються, як IFN-α, IFN-β та IFN-γ. IFN-α синтезуються переважно лейкоцитами крові («лейкоцитарні інтерферони»), IFN-β — фібробластами («фібробластні інтерферони»), IFN-γ — Т- та В-лімфоцитами («імунні інтерферони»).

Молекулярна маса різних інтерферонів коливається від 16 до 20-25 кД. IFN-α та IFN-β є одноланцюговими пептидами, що складаються з 166 амінокислотних залишків; IFN-γ містить 143 амінокислотні залишки. Інтерферони типу α мають неглікозильовані пептидні ланцюги, інтерферони типів β та γ є глікопротеїнами. Гени, що кодують IFN-α та IFN-β локалізовані на 10-й хромосомі каріотипу людини, ген IFN-γ — на 12-й хромосомі.

Взаємодіючи з клітинами, що інфіковані вірусними частинками, інтерферони інгібірують синтез вірусних білків, що призводить до блокування розмноження вірусу в зараженій клітині.

Молекулярні механізми противірусної дії інтерферонів

1. Зв’язування інтерферонів із рецепторами клітин-мішеней. Інтерферони, які секретуються в зовнішньоклітинне середовище клітинами-продуцентами, взаємодіють із специфічними рецепторами на мембранах чутливих клітин, що є передумовою генерування хімічного сигналу та його трансмембранної передачі.

2. Активація внутрішньоклітинної 2',5'-олігоаденілатсинтетази. Хімічний сигнал за допомогою внутрішньоклітинних месенджерів досягає геному зараженої вірусом клітини й індукує синтез ферменту, який утворює з молекул АТФ 2',5'-олігоаденілову кислоту (2'5'-оліго-А-синтетази). 2',5 '-олігоаденілат є активатором РНКази I, яка розщеплює односпіральні вірусні РНК (мРНК) та рибосомальні РНК, які необхідні для трансляції вірусних білків.

3. Активація внутрішньоклітинних протеїнкіназ. Трансмембранний хімічний сигнал, генерований інтерфероном, спричиняє також активацію протеїнкінази, що фосфорилює білковий фактор ініціації трансляції IF-2. Фосфорилювання фактора ініціації IF-2 призводить до його інактивації та блоку рибосомального синтезу вірусних білків.

Фактори некрозу пухлин (TNF). Розрізняють ТNF-α та TNF-β.

TNF-α (кахектин) — білок із м.м. 17 кД, продукується моноцитами та макрофагами. Його головними біологічними ефектами є індукція синтезу IL-1 та IFN-γ, цитотоксична та цитостатична дія.

TNF-β (лімфотоксин) — білок із м.м. 25 кД, продукується Т-лімфоцитами, спричиняє цитотоксичний ефект.

При введенні в організм TNF спричиняють лізис деяких типів пухлинних клітин організму людини, їх розглядають як перспективні протиракові засоби.

Колонієстимулюючі фактори (КСФ) — цитокіни, що стимулюють ріст кровотворних клітин (гранулоцитів, моноцитів, попередників еритроїдних клітин). Вони продукуються Т-лімфоцитами, макрофагами, моноцитами, ендотеліальними клітинами (див. IL-3).

Трансформуючі фактори росту (ТФР) — білки, що продукуються різними класами лімфоцитів, тромбоцитами, плацентою, деякими пухлинами. Вони стимулюють процеси проліферації фібробластів, синтезу колагену та фібронектину, беруть участь в ангіогенезі, загоюванні ран. Разом із тим, ТФР пригнічують проліферацію Т та В-лімфоцитів, активність цитотоксичних та кілерних клітин.

Слід зазначити, що активовані лімфоцити та інші імунокомпетентні клітини синтезують пептидні фактори росту, зокрема епідермальний (ЕФР), нервовий (ФРН), а також соматомедини (інсуліноподібні фактори росту ІФР-1 та ІФР-2), і різні білково-поліпептидні гормони, що свідчить про надзвичайно важливу роль імунної системи в регуляції процесів росту, проліферації та клітинного диференціювання.