Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ III. МЕТАБОЛІЗМ ОСНОВНИХ КЛАСІВ БІОМОЛЕКУЛ
ГЛАВА 16. МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ. III. ОБМІН ХОЛЕСТЕРИНУ. ТРАНСПОРТ ЛІПІДІВ
Важливе місце у фізіології та патології людини посідає метаболізм ліпідів із класу стероїдів. Холестерол (холестерин) — основний представник стеринів тваринного походження, транспорт та біотрансформація якого пов’язані з обміном інших стероїдів, є сполукою, необхідною для нормального функціонування клітин, підтримання фізичного стану біомембран, утворення речовин гормональної дії. Порушення транспорту холестерину та триацилгліцеролів є передумовою виникнення багатьох важких хвороб людини.
16.1. БІОСИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНУ
Холестерин — стероїд, що виконує важливі структурні та регуляторні функції, входячи до складу біомембран та виступаючи попередником у синтезі фізіологічно активних сполук різних класів. Джерелами холестерину для організму людини є його біосинтез і надходження з продуктами харчування тваринного походження.
Усього за добу в організмі дорослої людини синтезується в середньому від 0,5 до 1,0 г холестерину, з їжею надходить 0,3-0,5 г (в деяких випадках — до 1,0-1,2 г) холестерину. Здатність до синтезу холестерину мають усі клітини тваринного похоження, за винятком зрілих еритроцитів. Проте найбільша кількість ендогенного холестерину (від 50 до 80 %) синтезується в печінці, решта стеролу утворюється в кишечнику (10-15 %) та в шкірі (близько 5 %). Саме в клітинах печінки та слизової оболонки кишечника стерол синтезується не тільки для власних потреб, а й «на експорт».
Попередником у біосинтезі холестерину є ацетил-КоА, який утворюється при окисленні глюкози за рахунок окислювального декарбоксилювання пірувату або при β-окисленні жирних кислот.
Ферментативні реакції синтезу холестерину
Біосинтез холестерину відбувається в цитозолі клітин і його перші етапи полягають в утворенні з ацетил-КоА β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА (Р-ГОМК) за механізмами, що були розглянуті в главі 14:
При спрямованості процесу в бік біосинтезу кетонових тіл β-ГОМК розщеплюється мітохондріальною ліазою з утворенням ацетоацетату. В разі вступу β-ГОМК на метаболічний шлях біосинтезу холестерину відбуваються такі біохімічні реакції:
1. Відновлення β-ГОМК з утворенням мевалонової кислоти. Реакція каталізується НАДФН-залежною β-ГОМК-редуктазою:
β-ГОМК-редуктаза є регуляторним ферментом, активність якого гальмується кінцевим продуктом цього біосинтетичного шляху — холестерином (ендогенного або екзогенного, дієтарного походження).
2. Утворення з мевалонової кислоти ізопреноідних одиниць.
Процес відбувається в декілька стадій і включає в себе:
2.1. Активацію мевалонату за участю АТФ з утворенням пірофосфомевалонової кислоти:
2.2. Декарбоксилювання пірофосфомевалонату з утворенням ізопентенілпірофосфату («активного ізопрену») та його ізомерної форми — 3,3-диметилалілпірофосфату:
3. Конденсація п’ятивуглецевих (5 С) пірофосфорильованих ізопренів з утворенням тридцятивуглецевого (30 С) вуглеводню терпенової структури — сквалену (С30Н50).
Цей багатостадійний процес включає в себе утворення проміжних метаболітів поліізопреноїдної структури і перебігає за такою схемою:
4. Циклізація ізопреноїдного лінійного вуглеводня сквалену з утворенням стероїдних молекул (похідних циклопентанпергідрофенантрену). Попередником холестерину є циклічний вуглеводень ланостерин:
Зазначені реакції включають у себе процеси епоксидації, окисного гідроксилювання, деметилювання і каталізуються ферментами з класу монооксигеназ (мікросомальними оксигеназами мішаної функції), що включають у себе цитохром Р-450 і потребують наявності НАДФН та кисню.
Сумарне рівняння біосинтезу холестерину (С27Н46О) з ацетил-КоА можна подати таким чином:
Загальна схема синтезу холестерину подана на рис. 16.1.
Рис. 16.1. Метаболічна карта біосинтезу холестерину.
Регуляція біосинтезу холестерину
Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативного зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху — холестерину зменшує швидкість його утворення.
Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ (див. нижче). Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.
Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорильована форма — неактивна, а дефосфорильована — активна), так і вплив біохімічних модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію ферменту.
Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди — зменшують.