Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ IV. МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ СПАДКОВОСТІ ТА РЕАЛІЗАЦІЇ ГЕНЕТИЧНОЇ ІНФОРМАЦІЇ
ГЛАВА 19. БІОСИНТЕЗ НУКЛЕОТИДІВ
19.4. КАТАБОЛІЗМ НУКЛЕОТИДІВ
Джерелом вільних пуринових та піримідинових нуклеотидів є розщеплення власних нуклеїнових кислот гідролітичними ферментами ДНК-азами та РНК-азами та біосинтез нуклеотидів, що відбувається в тканинах. Вільні нуклеотиди, які не використовуються для синтезу нуклеїнових кислот, підлягають розщепленню з утворенням кінцевих продуктів азотистого (нуклеїнового) обміну.
Схема перетворення пуринових нуклеотидів на сечову кислоту.
Розщеплення пуринових нуклеотидів
Розщеплення пуринових нуклеотидів (АМФ та ГМФ) включає реакції:
- відщеплення фосфатної групи з утворенням нуклеозидів аденозину та гуанозину (фермент - 5'-нуклеотидаза);
- дезамінування (на рівні аденозину — фермент аденозиндезаміназа або на рівні гуаніну — фермент гуаніндезаміназа);
- відщеплення від нуклеозидів пентозного залишку D-рибози (фермент нуклеозидаза) або пентозофосфату в цілому (ферменти — фосфорилази);
- подальший катаболізм гіпоксантину (що утворився з АМФ) або ксантину (що утворився з ГМФ) з утворенням кінцевого продукту сечової кислоти (2,6,8-триоксипурину):
Окислення гіпоксантину до ксантину та ксантину до сечової кислоти каталізується ферментом ксантиноксидазою:
Ксантиноксидаза — ФАД-залежний флавопротеїн, що містить у своєму складі також іони заліза та молібдену. В ксантионоксидазних реакціях як окисник використовується молекулярний кисеньО2, який відновлюється до перекису водню:
Спадкові порушення обміну сечової кислоти
Сечова кислота є сполукою, погано розчинною у воді. Межа розчинності урату натрію — молекулярної форми, в якій сечова кислота знаходиться в плазмі крові, — складає 7 мг/дл (70 мг/л), що є верхньою межею нормальної концентрації цієї сполуки в крові (30-70 мг/л). Вважають, що біологічне значення наявності в організмі людини значної кількості уратів зумовлене їх високою антиоксидантною активністю як сполук, що знешкоджують цитотоксичні хімічно активні радикали кисню (L. Stryer, 1995).
Подагра
Підтриманню розчинного стану уратів в організмі людини сприяє їх зв’язування з білками крові; разом з тим, щонайменше збільшення вмісту сечової кислоти в крові — гіперурикемія — супроводжується випадінням у тканинах кристалів уратів, що клінічно проявляється розвитком подагри.
Подагра — захворювання, основним проявом якого є розвиток важкого больового синдрому внаслідок відкладення кристалів уратів у порожнинах суглобів та розвитку процесу запалення. З метою зменшення гіперурикемії при подагрі запропоновано препарат Алопуринол, що за механізмом дії є незворотним інгібітором ксантиноксидази; застосування препарату значно зменшує вміст сечової кислоти в крові, що сприяє полегшенню клінічних проявів захворювання.
Рис. 19.6. Горбачевський І.Я. (18841942), український біохімік. Професор медичної хімії Чеського ун-ту, професор та ректор Українського ун-ту в Празі та Відні. Вперше синтезував сечову кислоту, відкрив фермент ксантиноксидазу.
Синдром Леша-Ніхана
Ця хвороба є зчепленою з Х-хромосомою спадковою формою гіперурикемії, що розвивається у дитячому віці (у хлопчиків) і, крім симптомів, властивих для подагри, проявляється також тяжкими нервово-психічними порушеннями.
Біохімічною основою ензимопатії є генетичний дефект синтезу гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази — ферменту, що забезпечує повторне використання в метаболічних реакціях вільних гіпоксантину та гуаніну («шлях реутилізації»). Внаслідок дефіциту ферменту в організмі відбувається аномальне накопичення гіпоксантину та гуаніну, які, перетворюючись на сечову кислоту, спричиняють розвиток гіперурикемії.
Розщеплення піримідинових нуклеотидів
Початкові етапи катаболізму піримідинових нуклеотидів, як і в разі пуринових нуклеотидів, полягають у відщепленні рибозофосфату з подальшим окисленням піримідинів, що утворюються.
Катаболізм азотистих основ (урацилу, цитозину, тиміну) полягає в розриві піримідинових циклів з утворенням в якості продуктів похідних амінокислот — β-аланіну та β-аміноізобутирату. В свою чергу, β-аланін розшеплюється до двоокису вуглецю та аміаку, тоді як β-аміноізобутират може метаболізуватися подібно до інших розгалужених амінокислот з утворенням сукциніл-КоА.
Схема катаболізму піримідинових азотистих основ.