БИОХИМИЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ - В. ЭЛЛИОТ - 2002
ГЛАВА 13. ЗАЧЕМ НУЖЕН АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ — ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ?
Существует совершенно отличный от гликолиза путь окисления глюкозы - пентозофосфатный, который иногда называют прямым окислением, или гексозомонофосфатным шунтом. Зачем он нужен, если основной путь окисления глюкозы (гликолиз —> цикл лимонной кислоты —> цепь переноса электронов) вполне справляется с производством энергии из глюкозы? Парадоксально, но этот альтернативный путь имеет целью не окисление глюкозы или производство энергии. В его задачу входят:
✵ образование рибозо-5-фосфата для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот;
✵ производство NАDРН для синтеза липидов;
✵ вовлечение избытка пентоз, усваиваемых из пищи, в общее русло метаболизма глюкозы.
Окислительная стадия
Пентозофосфатный путь включает в себя две основные стадии. На первой (окислительной) глюкозо-6-фосфат превращается в рибозо-5-фосфат и СO2, одновременно NADP+ восстанавливается до NАDРН. 6-Фосфоглюко- натдегидрогеназа катализирует реакцию образования β-кетокислоты, которая затем подвергается декарбоксилированию до производного кетопентозы - рибулозо-5-фосфата. Последний изомеризуется в альдозный изомер - рибозо-5-фосфат. Полная схема окислительных реакций представлена на рис. 13.1. Таким образом, окислительная стадия завершается образованием рибозо-5-фосфата и NADPH.
Рис. 13.1. Окислительные реакции пентозофосфатного пути
Неокислительная стадия и ее значение
Потребности различных тканей в рибозо-5-фосфате и NАDРН разные. Например, много NADРН потребляется при синтезе жиров. Поэтому жировые клетки и клетки печени содержат гораздо больше ферментов, участвующих в пентозофосфатном пути, чем, скажем, клетки мышц. Используя этот путь для синтеза NАDРН, клетка вырабатывает одновременно много рибозо-5-фосфата, гораздо больше, чем может ей потребоваться, например, для синтеза нуклеотидов. С другой стороны, часто делящимся клеткам, не синтезирующим жиры, требуется много рибозо-5-фосфата для синтеза нуклеотидов, но сравнительно мало NADPH. Это крайние случаи, но они наглядно демонстрируют суть проблемы: потребности в рибозо-5-фосфате и NАDРН у разных клеток неодинаковы. Как же используются их излишки?
В неокислительной стадии пентозофосфатного пути участвуют два фермента: трансальдолаза и транскетолаза. Они отщепляют от фосфокетосахаров соответственно С3- и С2-фрагменты и переносят их на фосфальдосахара (рис. 13.2). В результате взаимопревращения фосфосахаров их количество приводится в соответствие с потребностями клеточного метаболизма.
Рис. 13.2. Реакции, катализируемые транскетолазой и трансальдолазой
Транскетолаза, подобно пируватдегидрогеназе, использует в качестве кофермента тиаминпирофосфат (см. с. 116). Напомним, что пируватдегидрогеназа также отщепляет С2-фрагмент (от пирувата) и переносит его на акцептор (СоА). Трансальдолаза и транскетолаза способны осуществлять столь большое число взаимопревращений моносахаридов, что найдется немного биохимиков, способных удержать все это в памяти.
Суммарный баланс окислительного этапа пентозофосфатного пути описывается уравнением:
Глюкозо-6-фосфат + 2NАDР+ + Н2O —> Рибозо-5-фосфат + 2NADРН + 2Н+ + СO2.
В ситуациях, когда потребности в рибозо-5-фосфате и NАDРН сбалансированы, неокислительного этапа не нужно. Но как быть, если неделящимся жировым клеткам нужно NАDРН гораздо больше, чем рибозо-5-фосфата? В этом случае благодаря трансальдолазе и транскетолазе избыток рибозо-5-фосфата превращается в глюкозо-6-фосфат:
6 Рибозо-5-фосфат —> 5 Глюкозо-6-фосфат + Рi.
В общих чертах механизм данного превращения сводится к следующему (кто хочет познакомится с ним подробнее, может обратиться к приложению в конце этого раздела). Сначала часть общего количества альдозы - рибозо-5-фосфата (R-5-Р) - изомеризуется в кетозу - ксилулозо-5-фосфат (Х-5-Р). Это необходимый шаг, поскольку и трансальдолаза, и транскетолаза используют в качестве доноров переносимых фрагментов только кетозы. Оставшаяся часть R-5-Р будет служить их акцептором. Далее происходит серия превращений, которая открывается реакцией (1) между Х-5-Р и R-5-Р:
Конечное С3-соединение - глицеральдегид-3-фосфат, две молекулы которого могут быть превращены в глю- козо-6-фосфат при обращении реакции гликолиза. С учетом этого обстоятельства, суммарный результат приведенных выше трех реакций сводится к превращению 3 молекул С5-сахаров в 2,5 молекулы С6-сахаров. Заметим, что совокупность этих реакций позволяет переработать рибозу, потребляемую с пищей, в глюкозу при условии, что сначала рибоза будет фосфорилирована соответствующей ATP-зависимой киназой.
Пентозофосфатный путь отличается крайней гибкостью. Рассмотрим другую ситуацию, когда клетка для синтеза нуклеотидов нуждается в рибозо-5-фосфате, но ей совершенно не нужен NADPH. В таком случае имеет место превращение:
5 Глюкозо-6-фосфат + АТР —> 6 Рибозо-5-фосфат + ADP + Н+.
Схема этого превращения приведена на рис. 13.3. Оно начинается с того, что в ходе гликолиза часть глю- козо-6-фосфата превращается во фруктозо-6-фосфат, а часть - в глицеральдегид-3-фосфат. Иными словами, мы располагаем теми же С3- и C6-соединениями, которые были продуктами приведенной выше реакции (3). Если все три реакции обратить, получится смесь рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата, а последнее соединение можно изомеризовать в рибозо-5-фосфат. При этом окислительные реакции пентозофосфатного пути вообще не используются.
Рис. 13.3. Превращение глюкозо-6-фосфата в рибозо-5-фосфат без образования NАDРН. Окислительная часть пентозофосфатного пути здесь не показана
Как полностью окислить глюкозу?
Окислительные реакции пентозофосфатного пути (см. рис. 13.1) иногда называют прямым окислением глюкозы до СO2.
Формально такое окисление можно описать уравнением:
6Глюкозо-6-фосфат + 12NАDР+ + 7Н2O —> 5Глюкозо-6-фосфат + 12NАDРН + 12Н+ + 6СO2.
Однако это всего лишь уравнение суммарного баланса сложной последовательности реакций. Речь идет вовсе не о том, что 1 молекула глюкозо-6-фосфата превратилась в 6 молекул СO2; на самом деле из 6 молекул глюкозо-6-фосфата образовалось 6 молекул рибозо-5-фосфата и 6 молекул СO2. После этого 6 молекул рибозо-5-фосфата были переработаны трансальдолазой и транскетолазой в 5 молекул глюкозо-6-фосфата. Последовательное повторение этих реакций позволяет клеткам производить NАDРН, необходимый для синтеза жиров, не накапливая рибозо-5-фосфат.
Зачем эритроцитам пентозофосфатный путь?
Эритроциты не делятся и не синтезируют жиры. Поскольку в этих клетках нет митохондрий, единственным источником энергии для них служит анаэробный гликолиз. Зачем же эритроцитам нужны ферменты пентозофосфатного пути?
У людей, в эритроцитах которых отсутствует первый фермент пентозофосфатного пути — глюкозо-6-фосфат- дегидрогеназа, противомалярийное лекарство памахин вызывает тяжелую гемолитическую анемию. Конечной причиной этого является дефицит NАDРН, который нужен для поддержания гемоглобина в восстановленном состоянии (подробнее см. на с. 213).
Любопытно, что генетический дефект, определяющий низкий уровень эритроцитарной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, распространен на территориях, где люди традиционно страдают от смертельно опасной разновидности малярии. Он дает больным некоторые преимущества в борьбе с паразитом, живущим в их эритроцитах. Возможно, малярийный плазмодий нуждается в каких-то веществах, образующихся в реакциях пентозофосфатного пути, или же дефектные эритроциты настолько ослаблены, что лопаются раньше, чем у гнездящегося в них паразита заканчивается цикл размножения. Это не единственный случай, когда наследственный генетический дефект «дарит» его носителям дополнительный шанс в поединке с малярией. Примером может служить так называемая серповидно-клеточная анемия - наследственное заболевание, связанное с нарушением формы эритроцитов (см. главу 27).
Вопросы к главе 13
1. Какие функции выполняет пентозофосфатный путь?
2. Какие реакции образуют окислительную стадию этого пути?
3. Какие ферменты осуществляют превращения пентозофосфатного пути, не связанные с окислением?
4. Жировым клеткам для синтеза жира нужно много NАDРН и очень мало рибозо-5-фосфата. На первой стадии пентозофосфатного пути образуется равное количество этих веществ. Как клетки решают эту проблему?
5. Пентозофосфатный путь иногда называют прямым окислением глюкозы. Почему? Насколько корректен этот термин?
6. Зрелые эритроциты не синтезируют ни жиров, ни нуклеотидов. Зачем им нужна глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа?
Приложение: Реакции, участвующие в превращении рибозо-5-фосфата в глюкозо-6-фосфат
