БИОХИМИЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ - В. ЭЛЛИОТ - 2002

ГЛАВА 16. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ОРГАНЕЛЛЫ, УДАЛЯЮЩИЕ ОТХОДЫ

Глава посвящена лизосомам, задача которых состоит в разрушении нежелательных для клетки молекул, образовавшихся в процессе метаболизма или попавших в нее в ходе эндоцитоза.

Такая роль кажется неприглядной, однако о ее важности можно судить хотя бы по тому, что более сорока генетических заболеваний связаны с дефектами лизосомальных ферментов.

Кроме того, мы расскажем еще о внешне очень похожих на лизосомы пероксисомах, функция которых несколько отличается от функции лизосом: они заняты химической переработкой того, с чем не сумела справиться вся метаболическая машина клетки.

Лизосомы

Лизосомы - окруженные мембраной органеллы, присутствующие в цитоплазме всех эукариотических клеток (см. рис. 3.15, а).

В клетках печени их насчитывается несколько сотен. Образно говоря, лизосомы можно назвать «мешочками с оружием массового поражения»! Действительно, внутри них находится целый набор гидролитических ферментов, способных разрушить практически любой компонент клетки. Клетку спасает от разрушения не только лизосомальная мембрана. Лизосомальные ферменты работают в кислой среде (pH 4,5), которая внутри лизосомы поддерживается АТР-зависимым протонным насосом (рис. 16.1). Если мембрану лизосомы повредить, ее ферменты окажутся в среде с pH ~7,3, где они практически неактивны (буферная емкость цитоплазмы несоизмеримо больше, чем у содержимого лизосом).

Рис. 16.1. Первичная лизосома, отпочковавшаяся от аппарата Гольджи (схематическое изображение). Первичная лизосома - это транспортный пузырек, доставляющий гидролитические ферменты в эндосомы

Первичные лизосомы отпочковываются от аппарата Гольджи в виде пузырьков, начиненных ферментами. Вновь синтезируемые ферменты упаковываются в лизосомы в процессе их формирования (подробнее об этом в главе 22). Среди них - протеиназы, фосфатазы, эстеразы, ДНКазы, РНКазы, ферменты, разрушающие полисахариды и мукополисахариды. Всего этого достаточно, чтобы гидролизовать любые биологические молекулы, а гидролиз в водной среде необратим.

Как предназначенные для разрушения вещества попадают в лизосомы?

Поскольку лизосомальные ферменты не могут работать в цитоплазме, их субстраты должны проникать в лизосомы. Объекты, подлежащие разрушению, исходно могут находиться как внутри, так и вне клетки. К первым относятся митохондрии. Время жизни митохондрии в клетке печени составляет около десяти дней, после чего состарившиеся органеллы каким-то образом распознаются и заключаются в пузырек, который образуется из мембраны эндоплазматического ретикулума. Такого рода пузырьки называютаутофагосомами (рис. 16.2), чтобы отличить их от фагосом. Последние образуются в фагоцитах, обволакивающих бактерии или другие посторонние частицы.

Рис. 16.2. Переваривание содержимого пузырьков, покрытых клатрином (эндосом и аутофагосом). Сходным образом перевариваются бактерии, захваченные при фагоцитозе

Фагоцитоз бактерий осуществляют белые кровяные тельца, но большинство клеток нашего организма могут также поглощать внешние частицы посредством эндоцитоза, управляемого рецепторами. Хорошим примером может служить поглощение ЛПНП и остатков хиломикронов (см. с. 96). Механизм этого процесса иллюстрирует рис. 16.2. Рецепторы на поверхности плазматических мембран размещены на участках, содержащих белок клатрин. После связывания на рецепторе, к примеру, ЛПНП эти участки впячиваются внутрь клетки и отпочковываются, так что ЛПНП оказываются заключенными в мембранный пузырек, покрытый клатрином. Затем клатрин возвращается в плазматическую мембрану. Мембранные пузырьки, содержащие захваченные извне частицы, называют эндосомами.

С помощью эндоцитоза происходит уничтожение состарившихся эритроцитов в печени и селезенке. Углеводные цепи на поверхности эритроцитов заканчиваются остатками сиаловой кислоты. Эти концевые группы со временем теряются, обнажая остатки галактозы, что служит сигналом к уничтожению эритроцита (средняя продолжительность его жизни в крови - 120 дней). Лизосомы также играют важную роль в лизисе липопротеинов, таких как ЛПНП, поглощаемых при эндоцитозе.

Аутофагосомы, фагосомы и эндосомы сливаются с первичными лизосомами (последние отпочковываются от аппарата Гольджи), так что ферменты и вещества, на которые направлено их действие, оказываются в одном пузырьке, называемом вторичной лизосомой (терминология здесь еще не устоялась; иногда под лизосомой понимают вторичную лизосому). Считается, что на поверхности первичных лизосом есть специальные белки, которые связываются с комплементарными белками на мембране частицы-мишени (с ней лизосома должна слиться). Слияние лизосомы с мишенью - энергозависимый процесс, требующий гидролиза GТР.

Лизосомы участвуют не только в разрушении органелл и захваченных при эндоцитозе структур, но также в расщеплении некоторых белков, нуклеиновых кислот, липидов и даже гликогена. Как все эти соединения попадают внутрь пузырьков с ферментами, пока неясно, как и способ, посредством которого возвращаются в цитоплазму продукты распада. По всей видимости, для этого существуют специальные мембранные транспортные системы - специфические мембранные белки.

Некоторые компоненты мембран также разрушаются в лизосомах. Известно, например, целое семейство генетических заболеваний, называемых сфинголипидозами (классический пример - болезнь Тея-Сакса). Их причиной является неспособность лизосомальных ферментов расщеплять ганглиозиды (см. с. 56).

О важности лизосомального переваривания

Отсутствие одного или нескольких лизосомальных ферментов чревато тяжелыми заболеваниями. Лизосомы при этом оказываются перегруженными непереваренными веществами.

Загадочна роль лизосом в расщеплении гликогена. Из главы 6 вы знаете, что гликоген расщепляется гликогенфосфорилазой. Между тем известна так называемая болезнь Помпе, которая обусловлена недостаточностью лизосомального фермента, гидролизующего в гликогене α-( 1 —> 4)-гликозидные связи. Это приводит к накоплению в клетках чрезмерного количества гликогена, вызывая смерть в младенчестве. Лизосомы никак не вписываются в хорошо известную схему расщепления гликогена. Возможно, молекулы гликогена захватываются лизосомами на последнем этапе расщепления. Однако о значении такого расщепления известно очень мало.

Пероксисомы

Эти мембранные пузырьки, присутствующие в клетках млекопитающих, содержат ферменты класса оксидаз. Оксидазы используют кислород для окисления различных

субстратов, причем продуктом восстановления кислорода при этом является не вода, а перекись водорода:

R′Н₂ + O₂ —> R′ + Н₂O₂.

Перекись водорода, в свою очередь, сама окисляет другие субстраты (в том числе и часть вводимого в организм алкоголя):

RН₂ + Н₂O₂ —> R + 2Н₂O.

В пероксисомах окисляются некоторые фенолы, D-аминокислоты, а также жирные кислоты с очень длинными цепями, которые не могут быть (до укорачивания) окислены в митохондриях. Пероксисомы участвуют также в синтезе некоторых сложных липидов. Есть основания полагать, что они причастны к переработке холестерина в желчные кислоты. Любопытно, что клофибрат - лекарство, снижающее уровень холестерина, вызывает значительное увеличение числа пероксисом.

Как и в случае лизосом, биологические функции пероксисом до конца не изучены, однако об их значении можно судить по последствиям генетических дефектов. Известно, например, редкое смертельное генетическое заболевание, вызываемое накоплением С₂₄- и С₂₆-жирных кислот, а также предшественников желчных кислот.

Вопросы к главе 16

1. Зачем нужны лизосомы?

2. Что такое первичные лизосомы и где они образуются?

3. Как лизосомальные ферменты вступают в контакт со своими субстратами?

4. Какие доводы можно привести в пользу участия лизосом в расщеплении отдельных компонентов клетки?

5. Чем обусловлено возникновение болезни Помпе?

6. Что такое пероксисомы и каковы их функции?