ФЛАВОНОИДЫ: БИОХИМИЯ, БИОФИЗИКА, МЕДИЦИНА - Тараховский Ю. С. - 2013

ЧАСТЬ 1. ВАЖНЕЙШИЕ ФЛАВОНОИДЫ

1.7. Изофлавоны (изофлавоноиды)

Большое количество изофлавонов содержится в бобах сои (Glycine max), где присутствуют генистеин, даидзеин и, в меньших количествах, глицитеин. Кроме того, в красном клевере (клевер пунцовый Trifolium incarnatum) присутствуют изофлавоны биоханин А и формононетин, которые также представлены в виде гликозидов ононина и сиссортина, образующихся прикреплением остатка глюкозы. В бобах сои большая часть изофлавонов существует виде гликозидов: гинестин, даидзин и глицитин, в которых молекула глюкозы прикрепляется к атому кислорода, обозначенному звездочкой (рис. 15).

Рис. 15. Основные изофлавоны бобов сои и клевера. Звездочкой обозначена гидроксильная группа, участвующая в прикреплении сахаров.

Большая часть изофлавонов сои существует в гликозилированном виде, но при попадании в кишечник эти вещества дегликозилируются флоризин-гидролазой, в результате чего высвобождаются агликоны генистеин, даидзеин и глицитеин, которые в значительной степени подвергаются дальнейшему преобразованию с участием микрофлоры кишечника. При этом даидзеин конвертируется в изофлаван эквол или О-дисметиланголенсин (О-DМА), а генистеин преобразуется в p-этил- фенол. После попадания в кровь они сульфатируются или конъюгируют с остатком глюкуроновой кислоты. При этом лишь около 20 % исходных агликонов этих веществ присутствует в крови и впоследствии удаляется с мочой. Степень химической модификации этих веществ сильно варьирует у разных индивидов. Наблюдаются различия по половому признаку, а также имеются региональные особенности, связанные с различием традиционной диеты, которые могут приводить к индивидуальным различиям в усвоении и экскреции изофлавонов в десятки и сотни раз, как это было показано в исследовании трансформации даидзеина в эквол. Вероятно, это связано с индивидуальными различиями состава микрофлоры кишечника.

Основной источник изофлавонов - соя - культивируется уже более 3 тыс. лет, и потребление соевых бобов неуклонно растет вследствие их чрезвычайной питательной ценности. Изофлавоны являются нестероидными миметиками эстрогенов, называемыми фитоэстрогенами, и в наибольших количествах содержатся в бобах сои. Возможно, что присутствие изофлавонов в бобах сои в значительной мере определяет влияние этого продукта на здоровье человека. Именно генистеин отвечает за антиканцерогенную активность сои. Действие очищенного генистеина не уступает, а в чем-то превосходит антиканцерогенное действие суммарного экстракта сои. Пищевые изофлавоны, известные как фитоэстрогены, представляют один из наиболее биологически активных классов флавоноидов. Они рассматриваются как возможная альтернатива гормональным препаратам в лечении множества заболеваний. Однако необходимо помнить, что эти вещества способны подавлять активность некоторых изоформ цитохромов Р450, что может модифицировать действие других лекарственных веществ и может иметь жизненно важное значение при некоторых заболеваниях. Наиболее подробные сведения об адсорбции, биораспределении и транспорте в организме этих веществ и их влиянии на другие лекарственные агенты дано в недавно вышедшем обзоре.

1.7.1. Антиоксидантные свойства

Много работ посвящено исследованию антиоксидантных свойств изофлавонов. Так, генистеин является эффективным регулятором активности клеточных систем защиты против окислительного стресса. Процесс, вероятно, запускается через сигнальный путь, начинающийся с экстраклеточных киназ ЕRК-1 и ERК-2 (киназы МАРК). При этом наблюдается повышение активности супероксиддисмутазы, глутатион- пероксидазы, каталазы. Снижается концентрация митохондриальных активных форм кислорода и малонового диальдегида. Наблюдается также защита митохондрий от окислительного стресса, что позволяет поддерживать потенциал митохондриальной мембраны.

1.7.2. Антиканцерогенное действие

Изофлавоны являются агонистами рецептора эстрогенов и ингибиторами тирозинкиназы, и поэтому потенциально могут быть эффективны в лечении рака молочной железы. Они способны подавлять рост опухолей у животных и усиливать действие таких агентов, как моноклональные антитела против фактора роста эпителия - Трастузумаб или селен. Одна из гипотез предполагает, что изофлавоны могут вызывать гибель клеток рака также посредством мобилизации способности присутствующих в опухоли ионов меди генерировать активные продукты окисления.

Генистеин может также подавлять рост клеток рака простаты благодаря способности восстанавливать в раковых клетках экспрессию генов супрессора опухоли (ARHI) до нормального уровня. Химическая модификация генистеина, способствующая увеличению его растворимости и биодоступности, позволила получить продукт, способный тормозить пролиферацию клеток рака яичников благодаря деполимеризации микротрубочек. Предполагается, что генистеин может быть эффективен в лечении остеосаркомы, нейробластомы, лейкемии, лимфомы, миеломы, рака легких и других заболеваний.

Однако недавние исследования ряда лабораторий призывают к осторожности в оценке антиканцерогенной активности изофлавонов. Так, было обнаружено, что генистеин способен усиливать рост опухоли простаты и инициировать процессы метастазирования во вторичные органы вследствие усиления пролиферации и снижения апоптоза раковых клеток. Этот эффект был связан с усилением активности тирозинкиназы и экспрессии рецептора фактора роста эпителия. Генистеин способен индуцировать экспрессию фермента ароматазы, присутствующей в клетках рака молочной железы. Этот фермент отвечает за биосинтез эстрогенов, и его экспрессия может способствовать росту клеток опухоли. Рост опухоли молочной железы может также усиливаться вследствие экспрессии кислой церамидазы - фермента, ответственного за синтез липидов сфингозинов и сфингозин-фосфатов, участвующих в клеточной регуляции и способных инициировать пролиферацию и повышенную лекарственную устойчивость раковых клеток. Кроме того, было показано, что даже низкие дозы генистеина, поступающие с пищей, способны препятствовать проявлению терапевтического действия антиракового агента тамоксифена, являющегося антагонистом рецептора эстрагенов. Некоторые сомнения возникают также относительно антиканцерогенной эффективности эквола - продукта метаболизма соевого изофлавона даидзеина. Хотя многочисленные исследования свидетельствуют о том, что эквол снижает риск рака простаты и молочной железы, другие исследования не позволяют обнаружить этого действия, и даже свидетельствуют о возможности отрицательного эффекта.

1.7.3. Действие на сердечно-сосудистую систему

редполагается, что генистеин может оказывать разнообразное защитное действие на сердечно-сосудистую систему. Так, было обнаружено, что генистеин является, пожалуй, самым мощным среди флавоноидов индуктором параоксигеназы (PON1), ответственной за защиту липопротеинов от окисления. Фермент PON1, продуцируемый гепатоцитами, считается главным антисклеротическим компонентом липопротеинов. Однако, присутствующие в крови конъюгированные формы генистеина: генистеин-7-О-β-D-глюкуронид, генистеин-7-О-сульфат и генистеин-7,4’-дисульфат являются слабыми индукторами PON1. Следовательно, указанное действие генистеина проявляется только в экспериментах с культурами гепатоцитов, но не обнаружено in vivo на животных, поскольку содержание немодифицированного генистеина в крови невелико. В экспериментах на животных в состоянии менопаузы было показано, что генистеин обладает довольно скромной способностью снижать содержание холестерина в крови и препятствовать искривлению костей. Известно, что изофлавоны способны нормализовать артериальное давление крови. Так, эквол влияет на давление крови посредством активации эндотелиальной NO-синтазы через протеинкиназу Akt. Этот эффект проявляется только при повышенных концентрациях супероксида, продуцируемого митохондриями клеток эндотелия.

1.7.4. Профилактика ожирения и диабета

Изофлавоны могут препятствовать ожирению и развитию диабета. Было показано, что генистеин и даидзеин препятствуют дифференциации клеток жировой ткани адипоцитов. Любопытно, что механизмы их действия различны. Так, генистеин действует путем активации сигнального пути Wnt через киназы Erk и JNK и факторы транскрипции семейства LEF/TCF4. Напротив, даидзеин ингибировал адипогенез посредством стимуляции лизиса липидов вследствие активации определенных гормон- чувствительных липаз. Кроме того, генистеин через протеинкиназу С способен активировать экспрессию SHARP-2 - компонента регуляции уровня глюкозы в крови. Таким образом, генистеин использует обходной путь регуляции уровня глюкозы, минуя инсулин-зависимый этап. Возможно также, что наномолярные концентрации генистеина способны возвращать чувствительность гепатоцитов к инсулину. Приведенные выше эксперименты проводились in vitro на клетках и не имеют непосредственного отношения к действию генистеина на животных. В экспериментах на животных было обнаружено, что большие дозы генистеина способны защищать островковые клетки поджелудочной железы от действия высоких концентраций глюкозы у крыс с индуцированным диабетом. Снижается также потеря веса животными, нормализуется уровень инсулина в крови. Кроме того, показано, что эквол может снижать избыточный вес, накопление жира в абдоминальной области и развитие депрессии у животных.

1.7.5. Влияние на деятельность мозга

Генистеин, но не его гликозид гинестин, улучшал способность к обучению и улучшал память, как это было показано на модели заболевания Альцгеймера у животных, которым указанный изофлавон вводили в желудочки мозга в области гиппокампа. Симптомы болезни Альцгеймера были индуцированы введением в ткани мозга фулвестранта, который является антагонистом рецептора эстрогенов, что приводило к повышению концентрации окиси азота и продуктов перекисного окисления в тканях и сопровождалось нарушениями способности к обучению. Было обнаружено, что генистеин существенно снижал концентрацию малонового диальдегида, но не изменял концентрации окиси азота или активных форм кислорода в тканях мозга. При этом улучшалась память и способность к обучению.

1.7.6. Действие на гормональную систему

Распространено мнение, что потребление в пищу фитогормонов может положительно влиять на здоровье женщин в период менопаузы. В связи с этим недавно были проведены клинические исследования. Было показано, что генистеин и эквол действительно способны снижать остроту проявлений приливов и других симптомов менопаузы. Кроме того, эквол препятствовал деминерализации и снижению плотности костей у женщин в период менопаузы.