ОСНОВЫ БИОХИМИИ ЛЕНИНДЖЕРА - ТОМ 2. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ - 2014

ЧАСТЬ II. БИОЭНЕРГЕТИКА И МЕТАБОЛИЗМ

23. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ И ИНТЕГРАЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА МЛЕКОПИТАЮЩИ

23.5. Ожирение, метаболический синдром и диабет II типа

В развитых странах, где потребляется избыточное количество пищевых продуктов, растет число людей с ожирением и связанным с ним диабетом II типа. От диабета (главным образом, II типа) в мире страдают от 150 до 170 млн человек. Согласно оценкам, число этих больных в 2010 г. может составить до 220 млн, а в 2030 г. — 360 млн. К патологическим последствиям диабета относятся сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, слепота, ампутация конечностей в результате плохого заживления ран, а также нефропатия. В 2000 г. от диабета умерло 2,9 млн человек, и надо ожидать увеличение случаев летального исхода. В связи с этим понятно, почему так остро стоит проблема установления причин развития диабета II типа и его связей с ожирением; очень важно также разработать меры, позволяющие предотвратить или обратить последствия этого заболевания. ■

При диабете II типа потеряна чувствительность тканей к инсулину

При диабете II типа развивается устойчивость (резистентность) к инсулину; в этом состоянии для достижения того же биологического эффекта, который производит в норме определенное количество инсулина, требуется больше этого гормона. На ранних стадиях болезни β-клетки поджелудочной железы секретируют достаточные количества инсулина, так что снижение чувствительности печени и мышц к инсулину удается преодолеть. Однако с развитием заболевания β-клетки погибают, и недостаточность инсулина приводит к неспособности организма регулировать уровень глюкозы крови. Промежуточную стадию, предшествующую появлению сахарного диабета II типа, иногда называют метаболическим синдромом, или синдромом X. Типичные симптомы этого состояния — ожирение (особенно появление жировых отложений в области живота), гипертензия (повышенное кровяное давление), аномальное содержание липидов в крови (высокий уровень триацилглицеринов и ЛПНП и низкий уровень ЛПВП), немного завышенный уровень глюкозы крови и изменение динамики в тесте на толерантность к глюкозе. При метаболическом синдроме часто обнаруживается изменение белкового состава крови, ассоциированное с аномальным свертыванием (высокая концентрация фибриногена) или с воспалением (высокая концентрация С-реактивного белка, при воспалительном процессе этот показатель обычно повышается). В США около 27% взрослого населения имеют симптомы метаболического синдрома!

В соответствии с теорией «липидной нагрузки», объясняющей возникновение диабета II типа, в норме действие рецепторов РРАRy на адипоцитах поддерживает в клетках готовность синтезировать и накапливать триацилглицерины; такие адипоциты чувствительны к инсулину и синтезируют лептин, что приводит к постоянному накоплению триацилглицеринов внутри клетки. Однако у людей с ожирением адипоциты целиком заполнены триацилглицеринами, так что жировая ткань уже не может увеличить их накопление. Адипоциты и их предшественники (преадипоциты) становятся менее чувствительными к инсулину. При ожирении экспрессия генов (например, генов факторов транскрипции SRЕВР1 и РРАRy), в норме связанных с развитием новых адипоцитов, снижается в адипоцитах, но повышается в других тканях, включая скелетные мышцы и печень, в которых начинают запасаться триацилглицерины (рис. 23-44). Значительное количество триацилглицеринов запасается «эктопически», т. е. в необычных местах. Более того, в соответствии с данной теорией, избыток запасенных жирных кислот и триацилглицеринов оказывает токсическое действие на печень и мышцы. Некоторые люди генетически хуже подготовлены к такой «ноше» аномально локализованных липидов, и их клетки сильнее подвержены повреждениям, которые в итоге приводят к диабету II типа. Возможно, устойчивость к инсулину развивается в результате нарушения нескольких механизмов, с помощью которых инсулин должен выполнять свою метаболическую функцию: изменение количества этого белка, изменение активности сигнальных ферментов и факторов транскрипции. Например, синтез адипонектина в адипоцитах, а также его содержание в крови снижаются при ожирении и повышаются при снижении массы тела.

Рис. 23-44. Теория «липидной нагрузки» для описания развития сахарного диабета II типа. В норме адипоциты обладают резервной емкостью для запасания триацилглицеринов и поддерживаются в таком состоянии благодаря экспрессии фактора транскрипции РРАRy. При ожирении способность жировой ткани запасать триацилглицерины исчерпана. Активность аппарата, синтезирующего липиды и поддерживаемого SPЕВР1, ослабевает по мере снижения экспрессии этого фактора транскрипции в адипоцитах и повышения его экспрессии в печени и мышцах. В результате именно в этих двух тканях начинают накапливаться триацилглицерины. Некоторые люди неплохо переносят такое аномальное накопление жиров, а другие хуже. Если эктопические запасы жиров, которые как раз и приводят к диабету II типа, связаны с генетическими особенностями, то организм может лучше справляться с патологическими последствиями этой болезни.

Типичный признак ожирения — хроническое воспаление жировой ткани. Происходит повышение экспрессии генов, ассоциированных с воспалением, и усиление активности макрофагов, поэтому при ожирении в жировой ткани часто обнаруживают макрофаги. Кроме того, в нагруженных жирами адипоцитах происходит липоапоптоз — программированная клеточная смерть, вызванная аномально высокой концентрацией жиров.

Известно, что некоторые лекарственные препараты, назначаемые при диабете II типа, повышают чувствительность к инсулину, действуя на специфические белки сигнальных путей, и эффект от приема этих веществ согласуется с концепцией липотоксичности. Тиазолидиндионы связываются с рецепторами РРАRy, ассоциированными со специфическими генами адипоцитов и дифференцировкой преадипоцитов в мелкие адипоциты, что повышает всасывание жирных кислот из пищи и увеличивает их запасание в виде триацилглицеринов.

Очевидно, что существуют генетические факторы, предрасполагающие к развитию диабета II типа. Хотя 80% людей с диабетом II типа тучные, далеко не у всех тучных людей развивается диабет. Учитывая сложные регуляторные механизмы, которые мы обсуждали в данной главе, не вызывает удивления тот факт, что генетические закономерности возникновения диабета сложные и включают в себя взаимодействия между разнообразными генами, а также факторы окружающей среды, такие как питание и образ жизни. Развитие диабета II типа ассоциируется с не менее чем 10 генными локусами; вариации некоторых из этих «диабетогенных» генов лишь незначительно повышают вероятность развития диабета II типа. Например, у людей с вариантом рецептора PPARy, в котором остаток Ala в положении 12 заменен остатком Pro, несколько повышен риск развития диабета II типа. ■

Помочь больным диабетом II типа могут диета, физическая нагрузка и лекарственная терапия

Исследования показывают, что поддержание здоровья больных диабетом II типа зависит от трех факторов: строгая диета, регулярные физические упражнения и прием лекарств, повышающих чувствительность тканей к инсулину или выработку инсулина. Соблюдение диеты (снижение массы тела обязательно!) уменьшает общую нагрузку по жирным кислотам. Жировой состав принимаемой пищи через РРА11 и другие факторы транскрипции влияет на экспрессию генов, кодирующих белки, которые участвуют в окислении жирных кислот и расходовании энергии в процессе термогенеза. Физическая нагрузка активирует АМРК, подобно адипонектину; АМРК сдвигает метаболизм в сторону окисления жирных кислот и ингибирует синтез жиров.

Для лечения диабета II типа используют лекарственные препараты нескольких групп; некоторые из этих препаратов обсуждались выше (см. табл. 23-7). Бигуаниды, такие как метформин (Глюкофаж), активируют АМРК, имитируя действие адипонектина. Тиазолидиндионы действуют через факторы транскрипции РРАR, повышая концентрацию адипонектина в плазме крови и стимулируя дифференцировку адипоцитов, что позволяет клеткам накапливать больше триацил- глицеринов. Препараты из группы сульфонилмочевины действуют на АТР-зависимые калиевые каналы в β-клетках, стимулируя высвобождение инсулина. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) предотвращают протеолитическое расщепление глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — пептидного гормона, синтезируемого в кишечнике и стимулирующего секрецию инсулина поджелудочной железой. Ингибирование ДПП-1 продлевает время действия ГПП-1, эффективно повышая секрецию инсулина.

Таблица 23-7. Лечение сахарного диабета II типа

* Снят с производства из-за побочного действия.

** Выявлено побочное действие и применение пересматривается.

Понятно, что снижение массы тела в сочетании с физической нагрузкой — предпочтительный вариант лечения для предотвращения развития метаболического синдрома и диабета II типа. В недавних исследованиях была обнаружена интересная возможность, помогающая снизить массу тела и уменьшить количество триацилглицеринов, которое клетки могли бы запасать. Белок PRDM16 активно экспрессируется в клетках бурой жировой ткани и только в них. Точная функция белка неизвестна, однако известно, что в последовательности этого белка есть мотив «цинкового пальца», который часто встречается в белках, взаимодействующих с ДНК и влияющих на транскрипцию (см. рис. 28-12 в т. 3). Повышение экспрессии PRDM16 в жировой ткани мыши стимулирует дифференцировку преадипоцитов в белой жировой ткани в бурые адипоциты, для которых характерен высокий уровень термогенина и разобщенное дыхание. Такие клетки, в принципе, могут поглощать больше жирных кислот, чем нужно для образования АТР, превращая энергию окисления в тепло. С учетом того, что число больных диабетом II типа увеличивается во всех странах, наиболее востребованы сейчас исследования, направленные на предотвращение этого заболевания или его последствий. ■

Краткое содержание раздела 23.5 Ожирение, метаболический синдром и диабет II типа

■ Метаболический синдром, симптомами которого являются ожирение, гипертензия, повышенный уровень липидов крови и устойчивость тканей к инсулину, часто развивается в диабет II типа.

■ Устойчивость тканей к инсулину, характеризующая диабет II типа, может быть следствием аномального запасания жиров в мышцах и печени, поскольку жировая ткань не справляется с накоплением поступающего в организм количества жиров.

■ Экспрессия ферментов, участвующих в синтезе жиров, находится под строгим и сложным контролем. Факторы транскрипции генов PPAR определяют скорость синтеза многих ферментов, задействованных в метаболизме жиров и дифференцировке адипоцитов.

■ Эффективное лечение диабета II типа должно быть комплексным и включать в себя физические упражнения, правильную диету и прием лекарств, повышающих чувствительность тканей к инсулину или увеличивающих выработку инсулина.