Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993
Биоэнергетика и метаболизм углеводов и липидов
Метаболизм ненасыщенных жирных кислот и эйкозаноидов
Простаноиды
Биосинтез
Синтез простаноидов (рис. 24.7) катализируется простагландин-эидопероксид-синтазой, обладающей двумя типами активности — циклооксигеназной и пероксндазной; в процессе участвуют две молекулы О2. Продуктом циклооксигеназного пути является эндопероксидное производное, которое затем превращается в простагландины D, Е и F, а также в тромбоксан (ТОА2) и простациклин (ПГІ2). Клетки одного типа вырабатывают только один вид простаноидов. Аспирин и индометацин ингибируют действие циклооксигеназы.
Клинические аспекты
Тромбоксаны образуются в тромбоцитах и после выхода в кровяное русло вызывают сужение кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов. Простациклины (ПГІ2) образуются в стенках кровеносных сосудов и являются сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов. Таким образом, тромбоксаны и простациклины выступают как антагонисты. Эскимосы Гренландии весьма редко страдают сердечными заболеваниями, у них понижена агрегация тромбоцитов и замедлено свертывание крови; полагают, что это обусловлено потреблением большого количества рыбьего жира, содержащего 20:5 ω3 (эйкозапентаеновую кислоту, ЭПК), которая является предшественником простагландинов и тромбоксанов третьей группы (ПГ3 и ТО3) (рис. 24.6). ПГ3 и ТО3 ингибируют высвобождение арахидоната из фосфолипидов и образование ПГ2 и ТО2. ПГI3 обладает такими же сильными антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов, как и ПГІ2, однако ТОА3 является более слабым стимулятором агрегации тромоцитов, чем ТОА2. Таким образом, суммарный баланс активности снижает вероятность агрегации. Кроме того, содержание холестерола, триацилглицеролов и липопротеинов низкой и очень низкой плотности в плазме крови эскимосов понижено, в то время как концентрация липопротеинов высокой плотности повышена. Все эти факторы, как полагают, препятствуют возникновению атеросклероза и инфаркта миокарда.
Рис. 24.5. Превращения арахилоновои кислоты в простагландины и тромбоксаны по циклооксигеназному пути и в леикотриены по липоксигеназному пути. Из рисунка видно, почему стероиды, полностью ингибирующие процесс образования эйкозаноидов, являются более эффективными противовоспалительными средствами, чем аспирин и подобные ему лекарственные препараты, которые ингибируют только циклооксигеназный путь
Рис. 24.6. 3 группы эйкозаноидов и пути их биосинтеза. ПГ — простагландин; ПП — простациклин; ТО — тромбоксан, ЛТ — лейкотриен; 1 — циклооксигеназный путь; 2 — липоксигеназный путь. Цифры около сокращенного названия эйкозаноида показывают число двойных связей в молекуле, а последняя буква — к какой группе принадлежит данное соединение.
Рис. 24.7. Превращения арахидоновой кислоты в простагландини и тромбоксаны 2-й группы. ПГ — простагландин; ТО — тромбоксан; ПГІ — простациклин; ГГТ — гидроксигептадекатриеновая кислота. Отмеченные звездочкой активности принадлежат одному ферменту — простагландин-эндопероксид-синтазе. Аналогично образуются простагландини и тромбоксаны групп 1 и 3.
Простагландины являются мощными биологически активными соединениями. При низких концентрациях (1 нг∙мл-1) они вызывают сокращение гладкой мускулатуры у животных. Простагландины могут использоваться как терапевтические средства для предотвращения оплодотворения, для стимулирования нормальных родов, прерывания беременности, предупреждения развития или обезболивания язвы желудка, лечения воспалительных процессов и регуляции кровяного давления, а также для снятия приступов астмы и лечения насморка. Простагландины повышают уровень сАМР в тромбоцитах, щитовидной железе, желтом теле яичника, костной ткани плода, передней доле гипофиза и легких и снижают активность сАМР в клетках почечных канальцев и жировой ткани.
Незаменимые жирные кислоты и простагландины
Хотя существует четко выраженная корреляция между эффективностью различных жирных кислот в качестве незаменимых и их способностью превращаться в простагландины, физиологическое действие незаменимых жирных кислот не ограничивается участием в синтезе простагландинов. Например, участие в образовании мембран не связано с синтезом простагландинов. Недостаток незаменимых жирных кислот нельзя устранить введением простагландинов, а длительное ингибирование процесса образования простагландинов не приводит к появлению симптомов недостатка незаменимых жирных кислот.
Удаление и инактивация простагландинов
«Выключение» образования простагландинов частично обеспечивается за счет удивительного свойства циклооксигеназы, которая способна катализировать собственную деструкцию, т. е. является своего рода ферментом-«самоубийцей». Инактивация образовавшихся простагландинов происходит очень быстро, по-видимому, главным образом под действием фермента 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы, который присутствует почти во всех тканях млекопитающих. Недавно было показано, что при ингибировании этого фермента с помощью сульфасалазина или индометацина период полураспада простагландинов в организме удлиняется.