Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993
Биоэнергетика и метаболизм углеводов и липидов
Транспорт и запасание липидов
Метаболические превращения в жировой ткани и мобилизация жиров - Роль гормонов в мобилизации жиров
Инсулин
Скорость высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани регулируется рядом гормонов, влияющих либо на скорость липолиза, либо на скорость эстерификации. Инсулин ингибирует выход свободных жирных кислот из жировой ткани, в результате чего уменьшается концентрация свободных жирных кислот в плазме. Он усиливает процесс липогенеза и биосинтез ацилглицеролов, окисление глюкозы до СО2 по пентозофосфатному пути. Все эти эффекты зависят от концентрации глюкозы и могут быть объяснены в значительной мере способностью инсулина увеличивать поступление глюкозы в клетки жировой ткани; это достигается в результате транслокации переносчиков глюкозы из аппарата Гольджи к плазматической мембране. Показано, что инсулин увеличивает также активность пируватдегидрогеназы, ацетил-СоА-карбоксилазы и глицеролфосфат-ацилтрансферазы; на фоне увеличения поступления глюкозы в клетки жировой ткани эти ферменты способствуют усилению синтеза жирных кислот и ацилглицеролов. Известно, что эти ферменты координированно регулируются путем ковалентной модификации, а именно по механизму фосфорилирования — дефосфорилирования.
Основное действие инсулина в жировой ткани состоит в ингибировании активности гормон-чувствительной липазы, в результате чего уменьшается высвобождение не только свободных жирных кислот, но и глицерола. Жировая ткань более чувствительна к действию инсулина, чем многие другие ткани. Это свидетельствует о том, что in vivo жировая ткань является главным местом действия инсулина.
Гормоны, стимулирующие липолиз (рис. 26.9)
Ряд других гормонов ускоряет высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани и повышает их концентрацию в плазме путем увеличения скорости липолиза триацилглицеролов. К таким гормонам относятся адреналин, норадреналин, глюкагон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), а- и ß-меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), тиреотропный гормон (ТТГ), гормон роста (ГР) и вазопрессин. Многие из этих гормонов являются активаторами гормон-чувствительной липазы. Для оптимального протекания большинства липолитических процессов необходимо присутствие глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы. Сами по себе эти гормоны не оказывают прямого влияния на липолиз, а действуют как факторы, стимулирующие действие других гормонов.
Гормоны, которые быстро промотируют липолиз, например катехоламины, стимулируют активность аденилатциклазы — фермента, катализирующего превращение АТР в с АМР. Механизм действия в этом случае аналогичен механизму гормональной стимуляции гликогенолиза, рассмотренному выше (см. гл. 19). сАМР путем стимуляции сАМР-зависимой протеинкиназы превращает неактивную гормон-чувствительную триацилглицероллипазу в активную липазу. Липолиз регулируется в основном количеством с АМР, присутствующим в тканях. Следовательно, процессы, вызывающие разрушение сАМР или приводящие к его образованию, оказывают также действие на липолиз. сАМР гидролизуется до 5'-АМР при участии цикло-3', 5'-нуклеотидфосфодиэстеразы. Этот фермент ингибируется метилксантинами, такими, как кофеин и теофиллин. Поэтому потребление кофе, содержащего кофеин, вызывает существенное и длительное повышение уровня СЖК в плазме крови человека.
Инсулин действует как антагонист гормонов, стимулирующих липолиз. В настоящее время полагают, что липолиз более чувствителен к изменению концентрации инсулина в крови, чем процессы утилизации глюкозы и реакции эстерификации. Антилиполитическое действие инсулина, никотиновой кислоты и простагландина Е1 можно объяснить либо ингибированием синтеза сАМР на стадии, катализируемой аденилатциклазой, либо стимулированием действия фосфодиэстеразы. В основе механизма действия гормонов щитовидной железы лежит, вероятно, увеличение уровня сАМР за счет создания более благоприятных условий для прохождения стимула от рецептора на наружной стороне клеточной мембраны к участку локализации аденилатциклазы на внутренней стороне мембраны, а также ингибирования активности фосфодиэстеразы. Стимулирующее действие гормона роста на липолиз развивается медленно. Оно связано с синтезом ферментов, участвующих в образовании сАМР. Глюкокортикоиды стимулируют липолиз, ускоряя синтез липазы сАМР-независимым путем, который ингибируется инсулином. Приведенные данные помогают понять роль гипофиза и коры надпочечников в усилении мобилизации жиров.
Симпатическая нервная система путем высвобождения норадреналина в жировой ткани играет центральную роль в мобилизации свободных жирных кислот. Усиление липолиза, вызываемое действием многих из рассмотренных выше факторов, можно уменьшить или полностью предотвратить путем денервации жировой ткани, блокадой нервных ганглиев гексаметонием или путем истощения резервов норадреналина при введении резерпина.
Рис. 26.9. Регуляция липолиза в жировой ткани ТТГ — тиреотропный гормон; СЖК — свободные жирные кислоты. Обратите внимание на то, что благодаря каскадной последовательности ускорение процесса может происходить на различных стадиях. Липолиз тормозится при: 1) удалении стимулирующего гормона: 2) действии фосфатазы липазы; 3) ингибировании липазы и аденилатциклазы высокими концентрациями СЖК; 4) ингибировании аденилатциклазы аденозином; 5) гидролизе сАМР, катализируемом фосфодиостеразой. Возможно, что АКТГ. ТТГ и глюкагон не активируют аденилатциклазу in vivo, поскольку необходимые in vitro концентрации каждого из отих гормонов гораздо выше, чем обнаруживаемые в кровотоке. Пунктирными линиями показаны положительные (+) и отрицательные (—) регуляторные эффекты, а сплошными линиями поток субстратов.