Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993
Биоэнергетика и метаболизм углеводов и липидов
Синтез, транспорт и экскреция холестерола
Биосинтез холостерола - Регуляция синтеза холестерола
Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыс наблюдается выраженное снижение активности ГМГ-СоА-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестерола в период голодания. ГМГ-СоА-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы. Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами (рецепторы апо-В-100). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-СоА-редуктазы меняются в зависимости от времени суток. Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулина или тиреоидного гормона активность ГМГ-СоА-редуктазы увеличивается, а при введении глюкагони или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-СоА-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования и дефосфорилирования, некоторые из них, по-видимому, являются сАМР-зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном (рис. 27.4). Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование эндогенного холестерола было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70—80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечнике и надпочечниках, синтезировалось эндогенно, а если пища содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увеличении содержания холестерола в пище полного прекращения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени. Опыты с перфузируемой печенью показали, что богатые холестеролом остатки хиломикронов (см. с. 264) ингибируют синтез холестерола.
Рис. 27.4. Возможные механизмы регуляции синтеза холестерола ГМГ-СоА-редуктазой.
Рис. 27.5. Факторы, влияющие, на баланс холестерола на клеточном уровне. X — холестерол; ЭХ — эфиры холестерола; АХАТ - ацил-СоА:холестерол ацилтрансфераза, ЛХАТ — лецитин:холестерол ацилтрансфераза; A-І — апобелок А-І, ЛПНП — липопротеины низкой плотности. ЛПОПП — липопротеины очень низкой плотности.
Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизить уровень холестepoла в крови.