Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993
Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны коры надпочечников
Воздействие стероидных гормонов надпочечников на метаболизм
Утрата кортикоидной функции надпочечников ведет (в отсутствие заместительной терапии) к летальному исходу. У человека лечение надпочечниковой недостаточности минералокортикоидами обычно не дает должного эффекта: критически важными в этом состоянии являются, очевидно, глюкокортикоиды. У крыс, напротив, замещение минералокортикоидами оказывается вполне успешным. Избыточное либо недостаточное содержание в крови глюко- или минералокортикоидов (независимо от причины сдвига) вызывает целый ряд серьезных осложнений, непосредственно обусловленных влиянием этих гормонов на обмен веществ. Лишь некоторые из биохимических и физиологических эффектов указанных гормонов будут рассмотрены в данной главе.
Глюкокортикоидные гормоны
А. Промежуточный обмен веществ
1. Глюконеогенез. Само название «глюкокортикоидные гормоны» связано со способностью гормонов этой группы стимулировать образование глюкозы. Стимуляция обеспечивается координированным гормональным воздействием на разные ткани и разные метаболические последовательности и включает как катаболические, так и анаболические эффекты.
Глюкокортикоиды способствуют повышению выработки глюкозы в печени посредством 1) увеличения скорости глюконеогенеза: 2) стимуляции высвобождения аминокислот — субстратов глюконеогенеза — из периферических тканей (мышечной, лимфоидной) через активацию катаболических процессов; 3) «пермиссивного действия», позволяющего другим гормонам стимулировать ключевые метаболические процессы, в том числе глюконеогенез, с максимальной эффективностью. Эта активность глюкокортикоидов проявляется у голодных животных и животных с инсулиновой недостаточностью; у сытых животных глюкокортикоиды необходимы для проявления максимального эффекта других гормонов. Кроме того, глюкокортикоиды тормозят потребление и использование глюкозы во внепеченочных тканях. В итоге результат их действия состоит в повышении уровня глюкозы в плазме. У здоровых животных это влияние уравновешивается инсулином, оказывающим противоположный эффект. Сбалансированность этих двух воздействий обеспечивает нормальный уровень глюкозы в крови; если же имеет место инсулиновая недостаточность, то введение глюкокортикоидов вызывает гипергликемию; в противоположном случае — при недостаточности глюкокортикоидов — снижается выработка глюкозы. уменьшаются запасы гликогена и резко возрастает чувствительность к инсулину.
Глюкокортикоидные гормоны усиливают глюконеогенез путем повышения количества (и активности) ряда ключевых ферментов в печени. Подробно изучена индукция отдельных ферментов (аланин-аминотрансферазы, триптофаноксигеназы и тирозин-аминотрансферазы), которые катализируют скорость-лимитирующие этапы деградации аминокислот. На этих примерах было показано, как глюкокортикоиды регулируют транскрипцию генов, однако в глюконеогенезе исследованные ферменты играют, видимо, скромную роль. Ферментом, лимитирующим скорость глюконеогенеза, является фосфоенолпируват-карбоксикиназа (ФЕПКК) (см. рис. 17.7). Синтез этого фермента усиливается глюкагоном (действующим через сАМР) и в меньшей степени глюкокортикоидами. Сочетание этих гормонов дает аддитивный эффект. Инсулин тормозит синтез ФЕПКК, оказывая более сильное действие, чем оба индуктора вместе взятые. Все эти эффекты проявляются на уровне транскрипции генов.
2. Синтез гликогена. Глюкокортикоиды увеличивают запасы гликогена в печени как голодных, так и сытых животных (на этой основе был разработан метод определения эффективности глюкокортикоидных гормонов). Это осуществляется посредством превращения неактивной формы гликогенсинтазы в активную («b» в «а»), вероятно, путем активации фосфатазы, которая способствует этому превращению.
3. Липидный обмен. Избыточные количества глюкокортикоидов стимулируют липолиз в одних частях тела (конечности) и липогенез — в других (лицо и туловище). Остается не ясным, обусловлен ли этот липогенетический эффект прямым воздействием стероидов или он связан с тем повышением уровня инсулина в крови, которое возникает в ответ на избыток глюкокортикоидов. Все же в этом отношении существует, очевидно, какая-то тканевая специфичность, поскольку стимуляция липолиза либо липогенеза в этих условиях наблюдается отнюдь не во всех частях тела.
У людей, получающих глюкокортикоиды, возрастает уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Частично эго можно объяснить прямой стимуляцией липолиза, поскольку в опытах на изолированных гепатоцитах эти гормоны действительно способствуют высвобождению жирных кислот. Кроме того, глюкокортикоиды снижают потребление и использование глюкозы жировой тканью и тем самым уменьшают образование глицерола; поскольку глицерол необходим для этерификации жирных кислот, снижение его содержания приводит к их высвобождению в плазму. В итоге повышение концентрации свободных жирных кислот в крови и сопряженное с этим усиление их превращения в кетоны способствуют развитию кетоза, особенно при инсулиновой недостаточности. Эти эффекты имеют большое значение, но самое важное действие глюкокортикоидов на липидный обмен вытекает из их способности усиливать липолитическое действие катехоламинов и гормона роста. Ниже мы обсудим этот «пермиссивный эффект» глюкокортикоидов.
4. Обмен белков и нуклеиновых кислот. Глюкокортикоиды в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков и нуклеиновых кислот в печени и катаболическое — в других органах, включая мышцы, лимфоидные ткани, жировую ткань, кожу и кости. Такой характер действия соответствует общему физиологическому эффекту этих гормонов, состоящему в том, чтобы обеспечить оптимальные условия для глюконеогенеза. Механизм анаболического действия описан довольно подробно; он включает стимуляцию синтеза специфических генных продуктов и соответствующее возрастание скорости синтеза специфических белков. Молекулярный механизм катаболических эффектов изучен недостаточно.
Б. Влияние глюкокортикоидов на организм-хозяин
Защитные механизмы
1. Иммунологический ответ. Глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят иммунологический ответ организма-хозяина. Они вызывают гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани, однако эти эффекты зависят от вида животного и типа клеток. Например, лимфоциты мыши намного более чувствительны к указанному действию глюкокортикоидов, чем лимфоциты человека, а клетки- предшественники у всех видов животных, по-видимому, устойчивы к действию этих гормонов. Глюкокортикоиды оказывают влияние на пролиферацию лимфоцитов в ответ на антигены и в меньшей степени — на митогены. Кроме того, они могут влиять и на некоторые другие этапы иммунного ответа, в том числе на процессинг антигена макрофагами, выработку антител В-лимфоцитами, супрессорную и хелперную функции Т-лимфоцитов и метаболизм антител. Большая часть этих эффектов наблюдается при высоких (превышающих физиологические) концентрациях глюкокортикоидов, г. е. при тех дозах стероидов, которые используются для лечения аутоиммунных заболеваний или для подавления реакции отторжения при пересадке тканей. Вопрос о роли физиологических концентраций этих гормонов в модуляции иммунологического ответа остается открытым.
2. Противовоспалительный ответ. Способность глюкокортикоидов подавлять воспалительную реакцию широко известна и именно на ней главным образом базируется применение этих гормонов в клинике. У грызунов глюкокортикоиды вызывают снижение числа циркулирующих лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов, вероятно, за счет лизиса клеток. У человека такие же изменения обусловлены не гибелью клеток, а их переходом из сосудистого русла в костный мозг, лимфоидную ткань или селезенку. В то же время эти гормоны повышают выход полиморфноядерных лейкоцитов из костного мозга и тем самым увеличивают число этих клеток в крови. Глюкокортикоиды тормозят также накопление лейкоцитов в участках воспаления, но стимулируют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в воспалительной реакции (кининов, плазминоген-активирующего фактора, простагландинов и гистамина). Кроме того, в участках воспаления эти гормоны ингибируют пролиферацию фибробластов, а также некоторые функции этих клеток, например продукцию коллагена и фибронектина. Сочетание указанных эффектов ведет к плохому заживлению ран, повышенной чувствительности к инфекции и снижению воспалительного ответа, что обычно наблюдается у больных с избытком глюкокортикоидов.
В. Влияние глюкокортикоидов на другие функции
1. Функции сердечно-сосудистой системы. Глюкокортикоиды необходимы для поддержания нормального кровяного давления и минутного объема сердца. При этом они, видимо, не оказывают прямого физиологического действия, но требуются для проявления максимального эффекта катехоламинов (хороший пример «пермиссивного действия» глюкокортикоидов в отношении других гормонов).
2. Водно-электролитный обмен. У людей с недостаточностью глюкокортикоидов нарушается экскреция воды. Это может быть связано с изменением секреции АДГ. Действительно, было показано, что глюкокортикоиды тормозят секрецию АДГ; следовательно, в отсутствие глюкокортикоидов уровень АДГ может возрастать, что способствует задержке воды в организме. Кроме того, при глюкокортикоидной недостаточности падает скорость клубочковой фильтрации, что может повлечь за собой снижение клиренса несвязанной воды.
Подобно минералокортикоидам, глюкокортикоидные гормоны увеличивают выработку ангиотензиногена, а соответственно — и ангиотензина II; в итоге они способствуют повышению кровяного давления, усиливают задержку натрия и вызывают выведение калия. Вместе с тем некоторые эффекты глюкокортикоидов на электролитный обмен обусловлены собственной минералокортикоидной активностью этих соединений.
3. Рост и развитие соединительной ткани, мышц и костей. Глюкокортикоиды в высокой концентрации оказывают катаболический эффект. Они тормозят рост и деление фибробластов, а также продукцию коллагена и фибронектина. Это ведет к ослаблению структурной основы кожи и соответственно к типичным для избыточности глюкокортикоидов в организме явлениям, а именно истончению кожи, ее быстрой повреждаемости, плохому заживлению ран.
Мышцы служат основным источником субстратов глюконеогенеза — аминокислот, а потому являются первичной мишенью действия глюкокортикоидов. Это действие состоит в торможении синтеза белков, РНК и ДНК и стимуляции распада РНК и белков. Тяжелая атрофия мышц и мышечная слабость характерны для больных, длительное время подвергавшихся воздействию избытка глюкокортикоидов.
В костной ткани глюкокортикоиды тормозят деление клеток и их функцию (отложение коллагена), а также усиливают действие ПТГ. Конечный результат продолжительного действия этих гормонов — уменьшение массы костей (остеопороз).
Г. Роль глюкокортикоидов в «стрессовых реакциях»
Реакция типа «борьба или бегство» обсуждается в гл. 49 в связи с мозговым веществом надпочечников, поскольку комплекс физиологических ответов, составляющий эту реакцию, опосредован в первую очередь катехоламиновыми гормонами. Однако глюкокортикоиды во многих случаях необходимы для проявления максимальной активности отдельных компонентов реакции.
Более непосредственным образом глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на острый стресс, связанный с хирургическим вмешательством, травмой или инфекцией. В этих обстоятельствах секреция кортизола возрастает в несколько раз, и если этот ответ ослаблен, то шансы на выживание значительно снижаются; в этих случаях помогает заместительная терапия минералокортикоидами, но введение глюкокортикоидов дает оптимальный результат.
Минералокортикоидные гормоны
Минералокортикоидные гормоны воздействуют на почки, стимулируя активный транспорт Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, причем конечный результат состоит в задержке Na+ в организме. Кроме того, эти гормоны способствуют выделению почками К+, Н+ и NH+4 и влияют на транспорт ионов в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой кишечника и слюнных железах. Активность альдостерони превышает активность 11-дезоксикортикостерона (ДОК) в 30—50 раз, а активность кортизола и кортикостерона — в 1000 раз. Как самый мощный из природных минералокортикоидов именно альдостерон в основном обеспечивает минералокортикоидные эффекты в организме человека. Однако кортизол, хотя и гораздо менее активный, вырабатывается со значительно большей скоростью и потому вносит существенный вклад в задержку Na+ и экскрецию К+. Что касается ДОК, то он секретируется в очень малом количестве и имеет намного меньшее значение в этих процессах. Воздействие альдостерони на транспорт катионов в почках не связано с какими- либо изменениями почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации; из этого следует, что регуляция осуществляется прямым путем. Для проявления эффекта необходим синтез РНК и белка, в том числе, по-видимому, образование специфических генных продуктов (см. ниже).