Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993
Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны половых желез
Регуляция функции семенников
Регуляция стероидогенеза
Функция семенников регулируется ЛГ и ФСГ (рис. 50.3). ЛГ стимулирует стероидогенез и образование тестостерона, связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига (аналогичные рецепторы ЛГ найдены на поверхности клеток желтого тела) и активируя аденилатциклазу, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации сАМР. В результате ускоряется процесс отщепления боковой цепи холестерола. Обусловлено ли это активацией или индукцией фермента или же усилением транспорта холестерола к ферменту, пока не установлено. Весьма возможно, что в данном случае имеет место индукция какого-то белка, ускоряющего этот процесс. Сходство между рассматриваемым эффектом ЛГ и действием АКТГ на надпочечники очевидно. Хотя ЛГ (или ХГЧ) по имеющимся данным индуцирует ферменты стероидогенеза, включая 3β-ОН-СД, С17-20-лиазу и 5а-редуктазу, первичный эффект проявляется, по-видимому, на каком-то этапе превращения холестерола в прегненолон.
Рис. 50.3. Регуляция функции семенников по механизму обратной связи. ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон (гонадолиберин), ЛГ — лютеинизируюший гормон, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, Т — тестостерон, ДГТ — дигидротестостерон, АСБ андроген-связывающий белок Е2 — 17β-эстрадиол. Знаком «плюс» в кружочке обозначено положительное влияние, знаком «минус» — отрицательное. (Reproduced, with permission, from Braunstein G. D. The tests. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd. ed., Greenspan F. G., Forsham P. H. [editors], Appleton and Lange, 1986.)
Регуляция секреции гонадотропинов по принципу обратной связи, вероятно, обеспечивается связыванием тестостерона со своим рецептором (рис. 50.3 и 50.4). Обратная связь в этом случае реализуется в гипоталамусе через ингибирование высвобождения или продукции гонадолиберина, а возможно, путем подавления обеих функций. Не исключено также, что ингибируется действие гонадолиберина на ЛГ-продуцирующие клетки передней доли гипофиза.
В норме высвобождение гонадолиберина (ГнРГ) имеет пульсирующий характер; в экспериментальных системах максимальное образование гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) наблюдается лишь при имитации пульсирующего поступления ГнРГ. Длительное воздействие постоянно повышенной концентрации гонадолиберинов приводит, по-видимому, к десенсибилизации клеток-мишеней и сильному подавлению секреции ЛГ и ФСГ; вот почему длительно действующие аналоги ГнРГ могут оказаться эффективными в качестве контрацептивных агентов.
До пубертатного периода в сыворотке крови содержится очень мало тестостерона. На ранних этапах полового созревания усиливаются связанные со сном импульсы секреции ЛГ и ФСГ. Когда уровень тестостерона в сыворотке повышается, появляются вторичные половые признаки. Сигнал запуска для этого процесса пока еще не расшифрован; согласно наиболее распространенной гипотезе, гипоталамические центры, ответственные за образование гонадолиберинов, становятся менее чувствительными к ингибирующему действию половых стероидных гормонов по принципу обратной связи.
Регуляция сперматогенеза
В этой сложной проблеме мы рассмотрим лишь один вопрос — регуляцию секреции ФСГ по принципу обратной связи. ФСГ взаимодействует с клетками Сертоли и стимулирует синтез андроген-связывающего белка (АСБ). Этот белок представляет собой гликопротеин, связывающий тестостерон; он отличается от СГСГ и внутриклеточного рецептора андрогенов. АСБ секретируется в просвет семенного канальца, что сопровождается переносом тестостерона (в высокой концентрации) из клеток Лейдига, где он образуется, к месту, в котором происходит сперматогенез (рис. 50.3). Этот процесс, по-видимому, чрезвычайно важен, поскольку даже при нормальной концентрации тестостерона в общем кровотоке (что достигается, например, при заместительной терапии) сперматогенез не восстанавливается.
Хотя до сих пор идентифицирован лишь один гонадолиберин (ГнРГ), имеются данные о независимой секреции ФСГ и ЛГ. Так, при избирательном разрушении семенных канальцев или прекращении по каким-то причинам сперматогенеза у мужчин сохраняется нормальное содержание ЛГ и тестостерона, но концентрация ФСГ возрастает. Выделено образующееся в семенных канальцах или клетках Сертоли вещество «ингибин», регулирующее секрецию ФСГ. Частично этот эффект обратной связи может опосредоваться эстрадиолом, синтезирующимся в небольших количествах в клетках Лейдига и Сертоли. Образование эстрадиола в данных клетках стимулируется ФСГ, а сам эстрадиол в определенных экспериментальных условиях подавляет высвобождение ФСГ. Эти вероятные механизмы регуляции ФСГ показаны на рис. 50.3.
Рис. 50.4. Механизм действия андрогенов. ЛГ — лютеинизирующий гормон, Т — тестостерон. ДГТ — дигидротестостерон, Р — рецептор андрогенов. (Modified and reproduced, with permission, from Wilson J. D. et al. The endocrine control of male phenotypic development. Aust. J. Biol. Sсi, 1983, 36, 101.)