Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980
Рост, дифференцировка и химическая коммуникация клеток
Нейрохимия
Психические болезни и лекарственные препараты
В отличие от болезней, обусловленных нарушениями обмена веществ, которые поражают небольшое число лиц, заболевания, вызванные расстройствами эмоциональной сферы, поражают время от времени значительную часть населения и составляют важнейшую проблему медицины. К числу наиболее тяжелых психических заболеваний относится шизофрения; этим термином обозначают группу болезней, характеризующихся расстройством мышления, угнетенным состоянием духа и замкнутостью. При этом нередки галлюцинации и параноидные явления [83].
Синтез хлорпромазина в 1950 г. (рис. 16-10) — препарата антипсихотического действия — совершил революцию в лечении шизофрении и сходных с ней заболеваний, а также изменил наше представление о природе душевных болезней. Примерно в то же время была вновь открыта способность резерпина, алкалоида раувольфии (рис. 14-27), оказывать успокаивающее действие на буйно помешанных больных. (Индийская медицина веками использовала произрастающее в Индии растение Rauwolfia для этих же целей.) Еще дотого как был синтезирован хлорпромазин, обнаружилось, что трициклические фенотиазины, например прометазин (рис. 16-10), обладают выраженной антигистаминной активностью и потому эффективны при лечении аллергических состояний. Собственно, именно при попытке создания более сильных антигистаминных средств был синтезирован хлорпромазин [88]. Как антигистаминный препарат он не представлял интереса, но вскоре выявился его мощный антипсихотический эффект. Подсчитано, что за 20 лет, прошедших с момента открытия этого препарата, число людей, лечившихся хлорпромазином и его производными, превысило 250 млн.
В чем состоит действие хлорпромазина? Некоторый свет на этот вопрос проливает то обстоятельство, что при приеме препарата иногда наблюдаются побочные явления «экстрапирамидной» природы, выражающиеся в сильном треморе и других симптомах болезни Паркинсона. Это показывает, что хлорпромазин блокирует дофаминовые рецепторы в полосатом теле, создавая тем самым функциональный дефицит дофамина [89]. Если это так, то можно предположить, что шизофрения может быть следствием гиперактивности дофаминовых нейронов, в том числе, вероятно, нейронов, которые обладают пониженной активностью при паркинсонизме. В пользу указанной точки зрения свидетельствует также тот факт, что амфетамины (рис. 16-9) обычно усиливают проявление симптомов шизофрении, а в очень высоких дозах индуцируют появление шизофреноидной симптоматики у нормальных людей. Есть основания считать, что амфетамин замещает дофамин в физиологических процессах.
Известно, что амфетамины вызывают стереотипное навязанное поведение как у человека, так и у лабораторных животных. На этой основе разработан интересный метод измерения действия препаратов на чувствительные к амфетамину центры головного мозга. Введением нейротоксина типа 6-оксидофамина вызывают повреждение проводящего пути substantia nigra — полосатое тело с одной стороны мозга. В результате возникает односторонняя дегенерация дофаминсодержащих нейронов. Если крысам после такой предварительной обработки ввести амфетамин, то они начинают совершать навязанные вращательные движения. Введение хлорпромазина и ряда других антипсихотических лекарственных препаратов нейтрализует этот эффект, причем нейтрализующее действие прямо пропорционально клинической эффективности препаратов. Приведенные данные говорят в пользу теории, что в основе шизофрении лежит гиперактивность дофаминовых нейронов. Однако некоторые антипсихотические средства все же не оказывают существенного влияния на поведение крыс при использовании указанного теста [90].
Высказывалось предположение, что действие хлорпромазина распространяется также на холинэргические нейроны мозга [91]. В этом отношении очень любопытно, что для лечения паркинсонизма часто используется блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов мозга алколоидами белладонны типа атропина (рис. 16-6). По-видимому, торможение действия ацетилхолина в какой-то мере функционально эквивалентно увеличению концентрации дофамина.
Если действительно шизофрения возникает вследствие повышения содержания дофамина в мозге, то первоначальное нарушение обмена веществ может заключаться в избыточном синтезе или в замедленном метаболизме дофамина. Предполагалось, что имеет место снижение активности моноаминоксидазы или дофамин-β-гидроксилазы, но проверить справедливость этих представлений крайне трудно.
Многие теории происхождения психических заболеваний постулируют избыточный синтез каких-то токсических метаболитов. Примером последних может служить 6-оксидофамин (рис. 16-8). Этот нейротоксин повреждает дофаминсодержащие нейроны [92]. Высказывалось мнение, что психические расстройства могут быть обусловлены повышенной активностью процесса метилирования катехоламинов [93]. Действительно, при острых приступах шизофрении в моче обнаруживается 3,4-диметоксифенилэтиламин (рис. 16-8). Вместе с тем индивидуальные различия в содержании этого соединения в моче у психически больных и у здоровых лиц настолько велики, что трудно прийти к определенному выводу. Поскольку введение триптофана и метионина больным шизофренией обостряет заболевание, внимание было направлено на процесс метилирования индолалкиламинов [94]. При N-метилировании серотонина образуются буфотенин (N-метилсеротонин) и N-Диметилсеротонин, галлюциногенные свойства которых хорошо известны. Ферментативный синтез N-диметилсеротонина был обнаружен как в мозге человека, так и в других тканях [94, 95].
Представляет также интерес гипотеза об эндогенном образовании алкалоидов как возможной причины психических расстройств. Поскольку начальными продуктами окисления в катехол-О-метилтрансферазной реакции являются альдегиды, можно допустить, что они конденсируются с аминами, образуя шиффовы основания и алкалоиды, как показано на рис. 14-25. Если этот процесс «из области биохимии растений» имеет место в ткани мозга, то он может оказывать сильное воздействие на функцию мозга. Действительно, при инкубации производных триптамина с 5-метилтетрагидрофолиевой кислотой в присутствий ферментного препарата из ткани мозга образуются близкие по структуре соединения, называемые триптолинами.
Депрессивное состояние, как известно, одно из наиболее распространенных психопатических явлений [96]. Согласно гипотезе о роли биогенных аминов в психопатологии, депрессия возникает как результат истощения нейромедиаторов в тех частях мозга, которые ответственны за сон, возбудимость, аппетит, половое влечение и психомоторную активность. Избыток медиаторов, как полагают, лежит в основе маниакальной фазы маниакально-депрессивного цикла, имеющего место у некоторых больных. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что у 15—20% больных гипертонией прием резерпина снимает депрессивные явления, иногда весьма резко выраженные. Аналогичный побочный эффект наблюдается при использовании а-метилдофа — ингибитора ДОФА-декарбоксилазы (рис. 16-9). Исходя из того, что L-триптофан оказывает на человека определенное антидепрессивное действие, тогда как L-ДОФА таким действием не обладает, был сделан вывод, что в развитие депрессивных состояний вовлечены индолалкиламины, а не катехоламины.
Однако наиболее серьезным подтверждением гипотезы о роли биогенных аминов служит наблюдение, свидетельствующее о мощном антидепрессивном действии ингибиторов моноаминоксидазы. К числу таких ингибиторов относится паргилин (рис. 16-10), образующий ковалентные связи с флавином моноаминоксидазы [96а]. Несмотря на эффективность этого препарата, его прием представляет иногда опасность. Известны случаи, когда из-за резкого снижения активности моноаминоксидазы больные, принимающие паргилин, погибали от присутствия в пище таких соединений, как тирамин (присутствует иногда в сыре). Труднее объяснить действие трициклических антидепрессантов, широко применяемых в клинике. К их числу относится имипрамин (рис. 16-10). Обратите внимание на сходство этого вещества с хлорпромазином, но большую гибкость его центрального кольца [97]. Значительным достижением в лечении маниакально-депрессивных психозов явилось использование солей лития, оказавшихся очень эффективными. Химическая основа их действия неизвестна [98]. В связи с этим следует упомянуть, что Mg2+ и Мn2+ представляют собой мощные депрессанты центральной нервной системы (ЦНС) и могут вызвать общий наркоз.
С целью выяснения природы психических заболеваний в настоящее время исследуются многие другие аспекты биохимии мозга — в частности вопросы о роли недостаточности цинка, токсичности меди, а также сдвигов в содержании других металлов в функционировании нервной системы [99].