Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980
Рост, дифференцировка и химическая коммуникация клеток
Нейрохимия
Наркотические и психотропные средства
У предрасположенных лиц легко возникает болезненное влечение к различным наркотическим средствам, включая морфин (рис. 16-11), а также к барбитуратам (рис. 16-10) я алкоголю. Особенно поразительно действие алкалоидов опия, употребление которых создает физическую зависимость, выражающуюся в появлении болезненных симптомов абстиненции при отсутствии препарата. В то же время развивается поразительная устойчивость к действию наркотика. Наркоманы легко переносят такие дозы, которые были бы смертельны для обычного человека. По существу, помимо патологической потребности в наркотике, наркоманы остаются нормальными людьми почти во всех отношениях [100].
РИС. 16-11. Структура морфина и ряда его аналогов, в том числе выделенного из мозга пептида, обладающего наркотической активностью. Показана также структура, общая для многих наркотических соединений.
В центральной нервной системе имеются специфические рецепторы морфина; на это указывает высокая специфичность связывания молекул, обладающих сходной с морфином конфигурацией (рис. 16-11), а также перекрестная устойчивость в отношении различных наркотиков, выявляемая у животных с экспериментальной наркоманией. В последнее время удалось определить локализацию рецепторов непосредственно по связыванию меченых препаратов опия с высокой удельной радиоактивностью [101]. Большинство наркотиков принадлежит к соединениям полициклической природы и имеет общую группу, изображенную на рис. 16-11. Однако метадон, несмотря на гибкость структуры, также связывается с рецепторами морфина [102]. Известны специфические антагонисты, блокирующие эйфорическое действие алкалоидов опия; наиболее эффективный из них — налоксон (рис. 16-11).
Какова природная функция рецепторов алкалоидов опия? Логично предположить, что они предназначены для связывания каких-то нейромедиаторов или модуляторов. В последние годы было показано, что следующие два пентапептида (называемые энкефалинами), а также более длинные пептиды, выделенные из ткани мозга, являются эффективными агонистами действия опия [103]:
Указанные данные были получены при использовании в качестве тест-системы не ткани мозга, а опиатных рецепторов в нервах кишечника морских свинок; считается, однако, что действие препаратов на эти ткани очень сходно [103а]. Само собой напрашивается заключение, что алкалоиды опия имитируют эффект одного из нескольких природных пептидов мозга [103b]. В связи с этим особый интерес представляет то обстоятельство, что С-концевой фрагмент липотропина (разд. 2, А) содержит на N-конце метионинэнкефалин [103с, 103d].
Серьезная фармакологическая проблема заключается в том, что алкалоиды опия являются самыми мощными из известных нам обезболивающих агентов, причем способность снимать болевые ощущения прямо пропорциональна потенциальной способности вызывать наркоманию. В настоящее время медицина не располагает обезболивающим средством, равным по эффективности морфину, но не вызывающим при этом привыкания.
Теории наркомании обычно строятся на постулате, что в результате связывания наркотика с рецептором в системе рецептор — агонист возникают какие-то компенсаторные изменения. Специфические рецепторы наркотиков были обнаружены в центральной нервной системе, а также в культивируемых клетках опухоли. Изучение последнего объекта позволило предположить, что морфин действует на нейроны, подобно гормону с тормозящим эффектом, а именно понижает содержание сАМР [104]. Этот эффект вызывает компенсаторную реакцию нервной клетки, направленную на увеличение концентрации сАМР и выражающуюся в увеличении содержания или активности аценилатциклазы. В итоге возникает зависимость от морфина, поскольку в его отсутствие содержание сАМР становится слишком высоким. Увеличением содержания аденилатциклазы и связанных с этим ферментом рецепторов можно объяснить также развивающуюся толерантность к наркотику.
Несмотря на многочисленные исследования, химический механизм возникновения пристрастия к алкоголю изучен плохо [105, 106]. Как и в случае пристрастия к морфину, при алкоголизме повышается толерантность, а отсутствие спирта вызывает болезненное состояние (синдром абстиненции). Основной путь обмена этанола (как всосавшегося в кишечнике, так и образующегося в небольших количествах эндогенно) — это протекающее в печени окисление в химически активный ацетальдегид1). Последний окисляется далее в ацетат. В основе многих теорий алкоголизма лежит предположение, что влечение к алкоголю (а также, вероятно, и эйфорическое состояние, возникающее у некоторых льющих) обусловлено нарушением обмена этанола в ткани мозга. Существует точка зрения, например, что при взаимодействии ацетальдегида с нейромедиаторами образуются алкалоиды; аналогичное предположение высказывалось для объяснения механизма развития некоторых психических расстройств (рис. 14-25). Однако совершенно четко показано, что перекрестной реактивности в отношении морфина и этанола у мышей с экспериментальной наркоманией не возникает [107], так что в настоящее время ацетальдегид не рассматривается уже как агент, вызывающий болезненное привыкание [108]. В гладком эндоплазматическом ретикулуме печени этанол может метаболизироваться другим путем [109], что в принципе создает вероятность накопления иных, кроме ацетальдегида, метаболитов.
1) Любопытно, что введение D-фруктозы увеличивает скорость окисления этанола [105].
Любопытные опыты на мышах и крысах позволили установить существование генетической предрасположенности к употреблению спирта. Некоторые линии мышей и крыс избегают алкоголя, и алкоголизм у них развивается только после продолжительного периода насильственного введения спирта. Животные других линий, напротив, более охотно потребляют спирт, и у них быстро развивается болезненное привыкание к нему. Вполне вероятно, что аналогичная ситуация имеет место и у людей.
Из всех психотропных средств галлюциногенные препараты представляют для многих предмет особого вожделения. Мощный галлюциногенный препарат диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, рис. 14-27) содержит индольное кольцо, что указывает на возможность имитации действия серотонина. Однако некоторые данные свидетельствуют об антагонизме между диэтиламидом лизергиновой кислоты и дофамином на уровне дофаминовых рецепторов в полосатом теле [110]. Имеется точка зрения, что разнообразные галлюциногенные препараты имеют общее место приложения действия [111].
Несмотря на большой интерес к изучению биохимического механизма действия марихуаны, по этому вопросу мало что известно. Едва ли можно обнаружить структурное сходство тетрагидроканнабинола с каким-либо из известных нейромедиаторов (рис. 12-13). Высказано мнение, что тетраканнабинол и туйон (психотропное средство, присутствующее в напитке абсенте) обладают единым механизмом действия [112].
Другая важная группа средств, влияющих на функциональное состояние нервной системы, — это анестетики [113]. К ним относятся как соединения довольно большого молекулярного веса, например барбитураты, так и очень простые соединения типа диэтилового эфира или галотана (CF3CHClBr). В настоящее время галотан представляет собой наиболее широко употребляемый ингаляционный анестетик. Относительно механизма действия анестетиков существует несколько теорий. Принято считать, что эффективность препаратов этого типа зависит от их растворимости в липидах, однако чрезвычайно трудно указать место приложения их действия в нервной клетке. Согласно одной из недавно высказанных гипотез, анестетики способны расщеплять водородные связи [114]. Основной эффект анестетиков на уровне клетки состоит в уменьшении тока ионов натрия через мембраны нервных клеток [114а].