Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980
Рост, дифференцировка и химическая коммуникация клеток
Дифференцировка тканей и биология развития
Иммунный ответ
Изучение дифференцировки клеток, образующих антитела (лимфоидных клеток селезенки, лимфатических узлов, костного мозга и других органов), дало наиболее убедительный пример постоянного изменения организации ДНК в специализированных клетках. Целый ряд генетических данных показал, что вариабельные (V) части белковых цепей иммуноглобулинов кодируются различными генами в отличие от постоянных, константных (С) частей тех же цепей. Эта необычная ситуация отражает, видимо, необходимость образования многих тысяч различных антител. Согласно генетическим исследованиям, гены, кодирующие синтез антител, наследуются по классическому правилу Менделя, причем многочисленные неидентичные гены областей V и С группируются в кластеры, называемые иногда транслокон [187].
Каково число генов в этом комплексе, остается неизвестным. Согласно сделанным подсчетам, для образования антител к антигенным детерминантам, число которых достигает 2 млн., требуется от 100 до нескольких тысяч генов VH, Vk и Vλ [188—190]. Некоторые экспериментальные данные, однако, дают основание думать, что число «гаметных» (germ line) генов для иммуноглобулинов значительно ниже. Видимо, какие-то не выявленные до сих пор процессы «перетасовывают» части V-генов и тем самым создают разнообразие нуклеотидных последовательностей в генах, определяющих синтез антител в лимфоцитах. Как бы то ни было, сверхизменчивые области генов иммуноглобулинов в лимфоидных клетках характеризуются необычно высокой частотой мутаций (соматические мутации) [190а, 190b]. Более того, для окончательной сборки гена, необходимого для синтеза какого-либо специфического иммуноглобулина, требуется модификация ДНК посредством неравного кроссинговера, выстригания петли ДНК или транслокации сегмента ДНК. В клетке, продуцирующей антитела, синтезируется только один тип иммуноглобулина, что указывает на активное транскрибирование только одной из гомологичных хромосом.
Сравнительно недавно было показано, что в мРНК, детерминирующей синтез легких цепей иммуноглобулинов, содержится информация как для вариабельной, так и для константной части белковых цепей [191]. Согласно результатам, полученным при генетических исследованиях, процессу транскрипции, вероятно, предшествует объединение областей V и С. Путь дифференцировки клеток, продуцирующих антитела, очень сложен, что, по-видимому, тесно связано со сложностью самого иммунного ответа [192, 193]. Т- и В-клетки (гл. 5, разд. В,4), называемые иногда малыми лимфоцитами, образуются из общего предшественника — стволовых клеток. У птиц В-клетки формируются в специальном органе — фабрициевой сумке и в других частях тела. У млекопитающих, очевидно, В-клетки образуются главным образом в костном мозге, а Т-клетки — в тимусе (зобной железе), где они находятся под регуляторным влиянием гормона тимозина [194, 195], изменяющего Направление развития каким-то еще непонятным образом.
Иммунный ответ начинается связыванием антигена с рецепторами В-лимфоцитов, а возможно также и с рецепторами Т-клеток. Связывание антигена, по-видимому, запускает деление В-клеток, из которых через несколько последовательных делений формируются плазматические клетки, характеризующиеся высокой секреторной активностью и накапливающиеся в различных лимфатических тканях. Кроме того, В-клетки служат предшественниками так называемых клеток иммунологической памяти — долгоживущих лимфоцитов, способных спустя много лет быстро пролиферировать при повторной встрече с данным антигеном.
Сложность иммунного ответа связана отчасти с тем, что другие клетки, в особенности Т-лимфоциты и макрофаги, изменяют реакцию В-клеток на антиген. В отсутствие активирующего действия антигена процесс деления большей части лимфоцитов заторможен. Т-клетки, а они представлены по меньшей мере тремя типами, могут либо стимулировать клеточное деление после связывания антигена, либо продолжать подавлять его. Видимо, торможение имеет место в том случае, когда иммунная система узнает о наличии в антигене детерминанты, присутствующей также на поверхностях собственных клеток организма. Совершенно очевидно, что различение «своих» и «чужих» антигенов чрезвычайно важно для иммунной системы. Аналогично тому как нервная система находится обычно в заторможенном состоянии и только иногда по ней осуществляется проведение потока импульсов, так и иммунная система в основном ингибирована и лишь в определенных случаях развивается клон плазматических клеток. Торможение иммунологической активности обусловлено отчасти синтезом антител против других антител, а именно против антител, функционирующих в качестве рецепторов на поверхности В-клеток.
Загадочная, но практически очень важная особенность иммунной системы состоит в том, что в организме могут образовываться антитела против собственных клеток, как это имеет место при аутоиммунных болезнях. К числу таких болезней относится, по-видимому, ревматоидный артрит; при этом заболевании сыворотка крови и суставная жидкость содержат комплексы IgG с неизвестными антигенами, причем такие комплексы не встречаются у здоровых лиц. При тяжелом аутоиммунном заболевании, системной красной волчанке, иммунная система часто образует антитела против собственной ДНК больных. Эти антитела атакуют клетки различных тканей, например эритроциты. Хотя клетки иммунной системы обычно отделены от нервных клеток гематоэнцефалитическим барьером, все же у мышей нетрудно вызвать аллергический энцефаломиелит, при котором антитела повреждают миелиновые оболочки (т. 1, стр. 354). Другим примером таких заболеваний, называемых болезнями иммунных комплексов, служит амилоидоз, характеризующийся отложением белково-углеводных комплексов во внеклеточном пространстве [196]. Было сделано важное наблюдение, что количество аутоантител и отложения амилоида с возрастом увеличиваются. Предполагается, что болезнь иммунных комплексов является основной причиной старения. Огромное значение для медицины имело выявление природы основного заболевания почек — первичного гломерулонефрите, который, как показали исследования, обусловлен перекрестной реакцией между мембраной стрептококка и базальными мембранами почечных клубочков.
Полагают, что основная функция иммунной системы состоит в разрушении раковых клеток; и опять-таки распознавание чужеродных антигенов, которыми в этом случае оказываются углеводы и белки измененной клеточной поверхности (гл. 5, разд. В), стимулирует выработку антител, направленных против «возмущающих» клеток. Ошибки в работе этой системы лежат в основе увеличения с возрастом как частоты раковых заболеваний, так и нарастания концентрации аутоантител. Дальнейшее изучение указанных сложных проблем, несомненно, имеет большое значение для медицины, а также для выяснения механизмов взаимоузнавания клеток и клеточной дифференциации.