Фармакогнозія з основами біохімії рослин - Ковальов В. М. 2004

Спеціальна частина
Алкалоїди
Ізохінолінові алчи (група тирозину)

Ізохінолін та його похідні лежать в основі великої кількості природних сполук, у тому числі і рослинних алкалоїдів. Алкалоїди містять у молекулі залишок тетрагідроізохіноліну, значно рідше — 3,4-дигідроізохіноліну. Найбільш багаті на них рослини з порядків Papaverales, Rutales, Ranunculales, Geraniales, Plumbaginales, Myrtiflorae і Rosales. Відомо понад 1000 ізохінолінових алкалоїдів з 27 родин, які згруповані у 12 типів. Типи ізохінолінових алкалоїдів, що застосовуються у медицині, наведені в табл. 15.

Біогенетично ізохінолінові алкалоїди походять з ароматичної амінокислоти фенілаланіну або її гідроксипохідного — тирозину. Тирозин є попередником важливих опійних алкалоїдів.

Типи ізохінолінових алкалоїдів

Таблиця 15

У процесі біосинтезу тирозин спочатку окислюється до 3,4-дигідроксифенілаланіну (ДОФА), а потім іде декарбоксилювання з утворенням дофаміну. Далі дофамін взаємодіє з карбонільною сполукою, замикаючи гетероциклічне кільце ізохіноліну. У простішому випадку карбонільною сполукою виступає піровиноградна кислота, конденсуючись з якою дофамін утворює тетрагідроізохінолін. У більшості випадків дофамін реагує з карбонільним похідним тирозину — 3,4-игідроксифенілпіровиноградною кислотою, внаслідок чого утворюються трикільцеві ізохінолінові алкалоїди типу бензилізохіноліну. З них шляхом різноманітних біохімічних перетворень виникають нові модифікації структур складної будови.

Біосинтез ізохінолінових алкалоїдів

Подальше ускладнення бензилізохінолінів іде через конденсацію і внутрішньомолекулярні перебудови. В окремих випадках в бензилізохінолінах конденсуються ароматичні кільця і утворюються чотирикільцеві ізохінолінові алкалоїди типу апорфінів. Коли додаткова циклізація іде по атому азоту, то утворюються алкалоїди типу протоберберинів, які у чотирикільцевих структурах містять ізохінолінове та хінолізидинове ядра. Після подальших перегрупувань і модифікацій молекули з протоберберину утворюються ізохінолінові алкалоїди типу протопіну, бензофенантредину тощо.

Тип бензнлізохіноліну. Алкалоїди, що належать до цієї групи, можуть малі ядро тетрагідроізохіноліну (норлауданозин) або ізохіноліну (папаверин).

Папаверин — сильний спазмолітик, виділений вперше з опію, де він міститься в кількості близько 1 %. Біогенетично походить з дофаміну. минаючи стадію утворення норлауданозоліну.

Папаверин є слабкою основою внаслідок відсутності метильного радикалу при С-1 і метилювання усіх чотирьох гідроксилів. Для медичного застосування папаверин отримують синтезом. Широко використовують як спазмолітичні засоби синтетичні аналоги папаверину: но-шпу, дібазол, тифен тощо.

Норлауданозолін

Папаверин

Тип апорфіну має скелет, у будові якого присутні ізохінолін і фенантрен. Усі алкалоїди цього типу оптично активні. Вони поширені в родинах Berberidaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Menispermaceae, Nymphaeaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae і Rutaceae. Фармакологічна активність виявлена у глауцину (протикашлева, спазмолітична), магнофлорину (гіпотензивна та курареподібна), болдину (протикашлева).

Глауцин

Магнофлорин

Тип протоберберину. Похідні цієї групи мають скелет протоберберину або тетрагідропротоберберину. Біосинтетичними попередниками виступають дві молекули тирозину.

Протоберберин

Тетрагідропротоберберин

Берберин

Алкалоїди переважно локалізуються в рослинах з родин Berberidaceae, Convolvulaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae і Rutaceae. Фармакологічне значення мають берберин, наркотин, гідрастин, пальматин, бікукулін, який належить до похідних фталідізохіноліну.

Берберин — типова четвертинна амонієва основа, що існує тільки в розчинах. Солі мають жовте забарвлення. Застосовується в медицині як холеретичний засіб. Берберин виявляє спазмолітичну дію, сприяє зменшенню больового синдрому, посилює жовчовідділення, діє заспокійливо, знижує артеріальний тиск, уповільнює серцеву діяльність, викликає скорочення матки.

Наркотин становить значну частину алкалоїдів опію (близько 10 %). Він збуджує дихальний центр, потенціює анальгетичну дію морфіну і не має наркотичних властивостей.

Гідрастин — сполука, що вилучена з жовтокореня канадського Hydrastis canadensis, Ranunculaceae; діє як гемостатичний засіб.

Пальматин міститься у рослинах родин Berberidaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Lauraceae тощо; має декілька видів фармакологічної активності: антиаритмічну, інотропну, анальгетичну і протибактеріальну.

Бікукулін — фталідізохіноліновий алкалоїд, що локалізується у рослинах роду Dicentra (Papaveraceae). Підвищує тиск крові, змінює амплітуду серцевих скорочень, гальмує дію ацетилхолінестерази у мозку.

Тип протопіну. Алкалоїди цього типу звичайно зустрічаються в рослинах родини Papaveraceae і спорадично в родинах Rutaceae та Berberidaceae.

Протопін

Еметин

Тип еметину. Алкалоїди цього типу відомі як алкалоїди блювотного кореня (Radix Ipecacuanhae) і становлять окрему біогенетичну групу. Їх синтез наближається до утворення тетрагідроберберину з приєднанням до С-9 іридоїдної структури. Останнім продуктом біосинтезу, з якого утворюються інші похідні, є ізохінолініридоїдний глікозид — іпекозид.

Еметин і цефаелін — головні алкалоїди іпекакуани (Cephaelis ipecacuanha, Rubiaceae). Вони виділені Пеллет’є і Магенді у 1817 р., структура досліджена у 40-і рр.; еметин синтезований в ла бораторії О. П. Орєхова у 1950 р.

Різні підвиди сировини блювотного кореня містять різну кількість алкалоїдів. У бразильському корінні його 2-2,4 %; на долю еметину припадає 60-75 %. Сировина Cephaеlis acuminata дає врожай кореневищ з 2-3,5 % алкалоїдів, де частка еметину становить 30-50 %.

Завдяки наявності цих алкалоїдів сировина і препарати іпекакуани рефлекторно викликають кашель, а у великих дозах — блювоту. За кордоном випускають з іпекакуани відхаркувальні препарати. Крім того, корені іпекакуани мають сильну антипротозойну дію, виявляють протипухлинну активність.

Тип морфінану. Морфінанові алкалоїди налічують більш як 40 представників з родин Papaveraceae, Menispermaceae, Euphorbiaceae, Liliaceae, Melonthiaceae.

Морфін — головний алкалоїд опію, має фенольний характер. Продуктами біохімічних перетворень морфіну є тебаїн і кодеїн.

Молекула морфіну має метильований третинний азот, що обумовлює його основні властивості. Алкалоїд утворює солі з кислотами, з лугами по фенольному гідроксилу — феноляти. При метилюванні морфіну отримують кодеїн, при етилюванні — етилморфін, при ацилюванні — героїн, при відщепленні двох молекул води — апоморфін. Аналогічно з кодеїну напівсинтезом утворюють похідні дигідрокодеїнону - текодин і гідрокодон.

Морфін — це наркотичний анальгетик, який призначають хворим у випадках, коли не діють інші знеболюючі ліки. Зловживання морфіном призводить до наркотичної залежності — морфінізм), що супроводжується глибокими психічними розладами і поразкою всіх внутрішніх органів.

При дослідженні опіатних рецепторів відкриті ендорфіни й енкефаліни — ендогенні субстанції з морфіноподібною дією. Вони є пентапептидами, які мають просторову будову подібну до будови морфіну. Ендорфіни викликають ейфорію. Їх досліджують з метою створення нетоксичних знеболюючих засобів.

Кодеїн — метиловий ефір морфіну. Міститься в опії у малих дозах (близько 0,5%). Алкалоїд отримують напівсинтезом. У порівнянні з морфіном замість фенольного гідроксилу має метоксильну групу, що веде до послаблення пригнічуючого впливу на ЦНС. Як анальгетик самостійно не використовується. Застосовують при кашлі. У терапевтичних дозах викликає слабку ейфорію, при тривалому прийманні можлива пристрасть до препарату.

Алкалоїди біс-бензилізохіноліну. Біс-бензилізохінолінові основи — це димери, побудовані з двох молекул бензилізохіноліну, які пов’язані між собою одним, двома або трьома кисневими (ефірними) містками. Різноманіття алкалоїдів цієї групи обумовлене різним положенням кисневих містків у молекулі. У бімолекулярних алкалоїдах залишок бензилізохіноліну може бути генетично з’язаний з ізохіноліновими структурами інших типів (наприклад, апорфінів, бензазепінів, павінів тощо). Найбільш поширені вони в рослинах родин Menispermaceae, Berberidaceae, Magnollaceae, Annonaceae, Ranunculaceae і Combretaceae.

Алкалоїди кураре побудовані за біс-бензилізохіноліноловим типом. Кураре, або південно-американську стрільну отруту, одержували із суміші екстрактів кори або стебел чилібухи Strychnos spp., Loganiaceae та з хондодендрону Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae. Термін кураре походить від індіанських слів «woorari» або «urаrі», що означає «отрута».

У вигляді необробленого сухого екстракту кураре імпортується для виділення d-тубокурарину.

d-Тубокурарин

Наприкінці XIX ст. кураре знайшло застосування у медицині. Отримують міорелаксанти тубокурарину хлорид і курарину хлорид, які використовують під час хірургічних операцій та при деяких нервових захворюваннях, що супроводжуються судомами. Близьким за структурою до тубокурарину є алкалоїд стефанії голої циклеанін.

Багато димерних ізохінолінових алкалоїдів виявляють протипухлинну активність (метилдаурицин, тетрандрин, тальмін, талідазин тощо). З трави Thalictrum dasycarpum, Ranunculaceae виділено талікарпин, який вивчають як засіб лікування новоутворень. Фетидин з Thalictrum foetidum в експерименті виявив високу гіпотензивну дію. Він краще від алкалоїдів раувольфії переноситься хворими, має менше побічних дій.

Даурицин з кореневищ менісперму даурського (Rhizomata Menispermi) діє спазмолітично, знижує артеріальний тиск, рівень холестерину у крові, у зв’язку з чим сировина широко застосовується у тибетській та китайській медицині.