БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 2

ЧАСТЬ III. БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ

ГЛАВА 22. БИОСИНТЕЗ НУКЛЕОТИДОВ

22.21. Птицы и наземные рептилии выделяют мочевую кислоту вместо мочевины, чтобы сохранить воду

У наземных рептилий и птиц мочевина-не конечный продукт метаболизма азота аминов. Эти животные синтезируют из избытка аминного азота пурины и затем расщепляют их до мочевой кислоты. Такой обходной путь удаления азота аминосоединений выполняет жизненно важную функцию: он сохраняет воду. В виду своей крайне низкой растворимости при кислотных значениях pH мочевая кислота используется для выведения аминного азота, рК_а наиболее кислой группы мочевой кислоты равно 5,4.

Кислая моча птиц и наземных рептилий представляет собой суспензию кристаллов мочевой кислоты. Эти Кристаллы экскретируются с минимальным количеством воды. В то же время выделение такого же количества хорошо растворимой мочевины сопровождалось бы большой потерей воды.

22.22. Распад пиримидинов

Распад тимина (рис. 22.30) может служить примером расщепления пиримидинов. Тимин распадается до β-аминоизобутирата, который участвует в таких же метаболических реакциях, как обычные аминокислоты. При удалении аминогруппы в результате реакции трансаминирования образуется полуальдегид метил- малоната, который превращается в метил- малонил-СоА. Превращение метилмало- нил-СоА в сукцинил-СоА, которое позволяет вступить этому соединению в цикл трикарбоновых кислот, уже обсуждалось выше (разд. 18.11).

Рис. 22.30. Распад тимина

22.23. Избыточное образование мочевой кислоты-причина подагры

Подагра-заболевание, поражающее суставы, оно приводит к артриту. Главное биохимическое проявление подагры -повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови.Воспаление суставов вызывается осаждением кристаллов натриевой соли мочевой кислоты. Отложение кристаллов уратов в почках может также вызвать их заболевание. Подагра чаще всего поражает взрослых мужчин. Яркое описание острого приступа подагры можно найти у выдающегося английского врача XIX в. Гомаса Сайденхема (Thomas Sydenham),который сам страдал этой болезнью. «Больной ложится спать и засыпает, чувствуя себя нормально. Около двух часов ночи он просыпается от сильной боли в большом пальце ноги, реже в пятке, лодыжке или в подъеме. Ощущение похоже на боль при вывихе, другие части ноги как будто погружены в холодную воду. Затем начинаются озноб и дрожь, несколько повышается температура. Боль, которая была вначале умеренной, становится сильнее. Вместе с ней усиливаются озноб и дрожь. Через некоторое время боль достигает максимума и распространяется на кости и связки плюсны и голени. Теперь это гложущая боль, она сдавливает и сжимает. Ощущение в пораженной ноге настолько острое, что больной не может вынести тяжесть постельного белья и сотрясения от шагов в комнате. Больной проводит ночь в мучениях, бессоннице, беспрестанно поворачивая больную ногу и изменяя позу. Он мечется все время, пока болит пораженная связка, все сильнее по мере развития приступа».

Биохимические нарушения, лежащие в основе большинства случаев подагры, выяснить не удается. По всей вероятности, подагра - результат различных врожденных нарушений метаболизма, общее проявление которых состоит в избыточном образовании уратов. У некоторых больных с такой аномалией имеется частичная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфори- бозилтрансферазы, фермента, катализирующего синтез IMP и GMP из готовых фрагментов:

Недостаточность этого фермента приводит к пониженному синтезу GMP и IMP из готовых остатков и увеличению концентрации ФРПФ. В результате происходит заметное ускорение биосинтеза пуринов de novo. У некоторых больных подагрой отмечается аномально высокая активность фосфорибозилпирофосфат-синтетазы. У таких больных нарушена аллостерическая регуляция этого фермента. В результате образуется избыточное количество ФРПФ, который в свою очередь ускоряет синтез пуринов.

Аллопуринол- аналог гипоксантина, в котором атомы N-7 и С-8 поменялись местами. Он используется для лечения подагры. Механизм действия аллопуринола очень интересен: вначале он действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора. Этот фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром. Атом молибдена ксантиноксидазы при связывании аллоксантина остается в степени окисления + 4, а не возвращается в степень окисления + 6, как это происходит при нормальном каталитическом цикле. Механизм действия аллопуринола-пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент.

Вскоре после введения аллопуринола синтез мочевой кислоты из гипоксантина и ксантина понижается. После введения аллопуринола концентрация гипоксантина и ксантина в сыворотке крови увеличивается, а концентрация мочевой кислоты падает. Образование мочекислых камней под действием аллопуринола почти полностью прекращается; при артритах состояние больных также несколько улучшается. Кроме того, снижается общая скорость биосинтеза пуринов. Ингибиторное действие аллопуринола зависит от его реакции с ФРПФ с образованием рибонуклеотида. Вследствие этого концентрация ФРПФ субстрата, лимитирующего скорость синтеза пуринов de novo, снижается. Кроме того, аллопуринолрибонуклеотид ингибирует превращение ФРПФ в фосфорибозиламин под действием амидофосфо- рибозилтрансферазы.

22.24. Синдром Леша - Нихана: членовредительство, умственное отставание и избыточное образование мочевой кислоты

Почти полное отсутствие гипоксантин- гуанин—фосфорибозилтрансферазы приводит к катастрофическим последствиям. Самое поразительное проявление этого врожденного нарушения метаболизма, которое называется синдромом Леша - Нихана, - стремление больных к повреждению собственного тела. В возрасте 2-3 лет больные дети начинают кусать свои пальцы и губы. Стремление к повреждению своего тела настолько опасно, что приходится защищать таких больных от самих себя, завязывая им, например, руки марлевыми повязками. Кроме того, они проявляют повышенную агрессивность по отношению к другим людям, страдают умственной отсталостью и судорогами. Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови вызывает образование камней уже в первые годы жизни, а через несколько лет появляются симптомы подагры. Болезнь наследуется как сцепленный с полом рецессивный признак.

Биохимическое следствие практически полного отсутствия гипоксантин-гуанин— фосфорибозилтрансферазы-gовышенное образование мочевой кислоты и повышенная концентрация ФРПФ. Кроме того, существенно увеличивается скорость биосинтеза пуринов de novo. Связь между отсутствием трансферазы и странными неврологическими симптомами остается загадкой. Возможно, мозг в очень большой степени зависит от синтеза IMP и GMP из готовых остатков.

В норме активность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы в мозгу выше, чем в любой другой ткани. В то же время активность амидотрансферазы, катализирующей решающую реакцию биосинтеза de novo, напротив, в мозгу сравнительно низка. Аллопуринол эффективно снижает синтез мочевой кислоты при синдроме Леша -Нихана. Однако на скорость синтеза пуринов de novo он не действует и не в состоянии подавить неврологические симптомы заболевания. В организме больных синдромом Леша-Нихана аллопуринол не превращается в рибонуклеотид, так как у них нет гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы. Поэтому введение аллопуринола не снижает концентрации ФРПФ у таких больных, и синтез пуринов de novo не подавляется.

Биохимический механизм синдрома Леша-Нихана показывает, что путь синтеза IMP и GMP из готовых остатков-не роскошь. Очевидно, он играет какую-то чрезвычайно важную, пока еще не совсем понятную роль. Кроме того, остается еще выяснить взаимосвязь между путями синтеза пуринов de novo и из готовых остатков. Наконец, синдром Леша-Нихана показывает, что аномальное поведение, такое, как повреждение собственного тела и крайняя агрессивность, могут быть обусловлены отсутствием всего лишь одного- единственного фермента. Это открытие было важным вкладом в последующее развитие психиатрии.