БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 14. МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ

14.4.Біосинтез вищих жирних кислот

Жирні кислоти синтезуються в організмі тварин переважно в абсорбтивний період, головним чином у клітинах печінці й жирової тканини. У цей період клітини зазвичай повністю забезпечені необхідними для синтезу жирних кислот de novo метаболічним субстратом, енергією та відновними еквівалентами у вигляді ацетил-КоА, АТФ і НАДФН відповідно.

Ферментні системи синтезу жирних кислот локалізовані в цитоплазмі й мітохондріальному матриксі, але цитоплазматична система синтезу значно переважає за активністю мітохондріаль- ну й тому біосинтез жирних кислот здійснюється головним чином у цитоплазмі.

Субстрат синтезу - молекули ацетил-КоА, що утворюються в мітохондріях при окисненні пірувату й жирних кислот, переносяться в цитоплазму за допомогою декількох транспортних систем: у формі ацетату, цитрату, а також за участю карнітину.

При гальмуванні циклу трикарбонових кислот надлишком АТФ цитрат, який утворюється в реакції між ацетил-КоА і оксалоацетатом за участю цитратсинтази, переноситься в цитоплазму за допомогою трикарбоксилаттранспортуючої системи:

У цитоплазмі цитрат розщеплюється АТФ-цитратліазою, утворюючи цитозольний ацетил-КоА:

Оксалоацетат, один із продуктів цитратліазної реакції, перетворюється на піруват, який повертається в мітохондрії:

Молекули НАДФ+, які відновлюються в цій реакції за участю малатдегідрогенази (малік-ферменту), використовуються як відновні еквіваленти у відновних реакціях біосинтезу жирних кислот.

Ацетил-КоА, утворений у цитратліазній реакції, карбоксилюється цитозольною ацетил-КоА-карбоксилазою з утворенням безпосереднього попередника синтезу жирних кислот - малоніл-КоА:

Біотиновий фермент ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним ферментом, він регулює швидкість усього процесу біосинтезу жирних кислот. Його алостеричним модулятором служить цитрат, тобто в даному випадку цитрат виконує дві важливі функції: як переносник ацетил-КоА і як активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Наступні реакції цього біосинтетичного шляху здійснюються безпосередньо мультиферментною системою, яка називається синтазною системою для жирних кислот., або пальмітатсинтазою. Цей ферментний комплекс, загальна молекулярна маса якого становить ~ 400 кДа, об'єднує сім ферментів, котрі беруть участь у біосинтезі пальмітинової кислоти (рис. 14.5). Центральним компонентом цієї системи є ацилпереносний білок (АПБ), який функціонує в процесі синтезу як молекулярний кронштейн, що послідовно переносить проміжні метаболіти синтезу від одного ферменту синтази до наступного. Простетична група АПБ - 4'-фосфопантетеїн (похідне вітаміну пантотенової кислоти) у процесі побудови вуглецевого ланцюга жирної кислоти утворює ефірні зв'язки з кожним проміжним продуктом, аналогічно процесу, який відбувається в піруватдегідрогеназному ферментному комплексі (див. розд. 12, п. 12.1.3).

Рис. 14.5. Схема пальмітатсинтазного ферментного комплексу:

I - ацетилтрансфераза; II - малонілтрансфераза; III - 3-кетоацил-АПБ-синтаза;

IV - 3-кетоацил-АПБ-редуктаза; V - 3-гідроксіацил-АПБ-дегідратаза; VI - еноїл-АПБ-редуктаза

Синтазна система для жирних кислот каталізує сумарну реакцію побудови 16-вуглецевого ланцюга молекули пальмітинової кислоти з однієї молекули ацетил-КоА і семи молекул малоніл-КоА:

У цьому синтезі молекула ацетил-КоА слугує матрицею, до якої послідовно приєднуються двокарбонові фрагменти від малоніл- КоА. Нарощування вуглецевого ланцюга молекули ВЖК йде від її метильної групи та оксогрупи (положення 16 і 15 відповідно) у напрямку карбоксильної групи пальмітату.

Починається синтез пальмітату за участю ферментів ацетил- трансферази й малонілтрансферази, які каталізують приєднання субстратів синтезу - ацетильної та малонільної груп до двох SH-груп синтази. Далі побудова жирної кислоти здійснюється циклічно в чотири етапи (рис. 14.6).

Рис. 14.6. Послідовність реакцій одного циклу синтезу пальмітату

Спочатку ацетильна група за дії 3-кетоацил-АПБ-синтази переноситься з БН-групи цистеїну синтази на малонільну групу, приєднану до фосфопантетеїну АПБ. У реакції конденсації між цими двома групами вивільняється СО₂, який попередньо був включений у молекулу малоніл-КоА в ацетил-КоА-карбоксилазній реакції.

Потім ацетоацетил-Б-АПБ відновлюється 3-кетоацил-АПБ-редуктазою за участю НАДФН у 3-гідроксибутирил-S-АПБ. Далі має місце реакція дегідратації, що каталізується 3-гідроксіацил-АПБ- дегідратазою з утворенням трансД²-бутеноїл-S-АПБ.

На завершальному етапі першого циклу реакцій синтезу відбувається відновлення подвійного зв'язку транс∆²-бутеноїл-S- АПБ за участю еноїл-АПБ-редуктази й бутирильна група від бутирил-S-АПБ переноситься на вільну SH-групу цистеїну синтази - на місце, яке початково займала ацетильна група.

Далі відбувається новий цикл реакцій подовження вуглецевого ланцюга ще на один двокарбоновий фрагмент, тобто цикли повторюються ще сім разів і в результаті утворюється кінцевий продукт - пальмітоїл-S-АПБ. На цьому процес синтезу жирної кислоти закінчується. За дії гідролази молекула пальмітинової (С₁₆) кислоти відщеплюється від АПБ синтази.

Слід відмітити, що синтез однієї молекули пальмітату потребує енергії семи макроергічних зв'язків АТФ для утворення тіоефір- них зв'язків у молекулах субстратів ацетил-КоА і малоніл-КоА і відновного потенціалу 14 молекул НАДФН для насичення подвійних зв'язків.

Молекули НАДФН для редуктазних реакцій синтезу надходять від двох джерел: від реакцій окиснення глюкозо-6-фосфату на пентозофосфатному шляху та окиснення малату в малатдегідрогеназній реакції.

Синтазна система для жирних кислот не спроможна синтезувати жирні кислоти з числом атомів вуглецю більше 16. Але подальше нарощування вуглецевого ланцюга пальмітинової кислоти можливо за участю ферментних систем ендоплазматичного ретикулума шляхом приєднання ацетильних груп від малоніл-КоА або в мітохондріях, де приєднуються ацетильні групи від молекул ацетил-КоА.

Пальмітинова і стеаринова кислоти є попередниками для двох моноєнових жирних кислот пальмітолеїнової (С₁₆∆^⁹) і олеїнової (С₁₈∆⁹), які утворюються за участю ацил-КоА-оксигенази та молекулярного кисню і НАДФН:

У тканинах тварин (ссавців) не синтезуються лінолева (С₁₈∆^{9, 12}) і α-ліноленова (С₁₈∆^9,12,15) кислоти, які є попередниками двох інших важливих поліненасичених кислот - γ-лінолевої (С_18∆^6,9,12) і арахідонової (С₂₀∆^5,8,11,14) - незамінних попередників біологічно активних сполук - ейкозаноїдів.

Регуляція біосинтезу вищих жирних кислот у тканинах тварин здійснюється молекулярними механізмами, що діють як на клітинному рівні, так і рівні організму в цілому (рис. 14.7).

Рис. 14.7. Схема регуляції активності ацетил-КоА-карбоксилази

На клітинному рівні функціонують механізми алостеричної регуляції та ковалентної модифікації ключових ферментів біосинтезу ВЖК. Активність головного регуляторного ферменту цього синтетичного шляху - ацетил-КоА-карбоксилази, що визначає швидкість синтезу ВЖК, контролюється його алостеричними модуляторами: фермент активується цитратом та інгібується пальмітоїл-КоА.

Пальмітоїл-КоА є також інгібітором пальмітоїл-синтетази за механізмом негативного зворотного зв’язку, або ретроінгібування.

В абсорбтивний період під дією гормону інсуліну активується фосфатаза, яка дефосфорилює неактивну ацетил-КоА-карбоксилазу, переводячи її в активний стан. У постабсорбтивний період, а також при стресі, фізичному навантаженні тощо, гормони глюкагон, адреналін та інші, що діють через аденілатциклазну систему, інактивують ацетил-КоА-карбоксилазу шляхом фосфорилювання її активною протеїнкіназою А.

Синтез жирних кислот регулюється також дієтою. Вуглеводна дієта приводить до індукції ряду ферментів вуглеводного й ліпідного обмінів, які каталізують перетворення проміжних метаболітів розщеплення глюкози на жирні кислоти.

Малоніл-КоА, який утворюється в ацетил-КоА-карбоксилазній реакції, інгібує також активність карнітинацилтрансферази, гальмуючи тим самим надходження та окиснення жирних кислот у мітохондріях. Зниження рівня малоніл-КоА в цитозолі й пов'язана з цим активація карнітинацилтрансферази стимулює перехід жирних кислот із цитоплазми в мітохондрії та їхнє β-окиснення.