БИОЛОГИЯ Конспект лекций - Золотые страницы 2003

8. ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ И ИЗМЕНЧИВОСТИ У ЧЕЛОВЕКА

Задачей медицинской генетики является выявление и профилактика наследственных заболеваний.

При изучении генетики чаще всего используются такие методы: генеалогический, близнецовый, популяционный, биохимический, цитогенетический, гибридизация соматических клеток.

Генеалогический метод основан на прослеживании одного признака среди родственников. Сбор информации начинается с пробанда, человека, по отношению к которому составляют родословную. Метод состоит из сбора сведений о семье по одному или нескольким признакам. Устанавливается наследственный характер признака — доминантный, рецессивный или сцепленный с полом.

Аутосомные признаки проявляются в равной мере у обоих полов. Они бывают доминантные (для проявления в фенотипе достаточно одного гена) и рецессивные (для проявления в фенотипе нужно два гена).

Признаки, локализованные в Х-хромосоме, могут быть как доминантными, так и рецессивными. При доминантном Х-сцепленном наследовании он проявляется как у женщин, так и у мужчин при наличии одного данного гена. При Х-сцепленном рецессивном наследовании гораздо чаще страдают мужчины, у женщин фенотипически такой ген проявляется лишь в гомозиготном состоянии.

Близнецовый метод. Этот метод используется для того, чтобы оценить степень влияния генотипа и среды на развитие признака. Поскольку у монозиготных (однояйцовых) близнецов одинаковые генотипы, то имеющееся несходство вызывается условиями внешней среды. Разнояйцовые близнецы позволяют проанализировать другой вариант: условия среды одинаковые, а генотипы у них разные.

Биохимические методы используются для диагностики болезней обмена веществ. Это молекулярные болезни, являющиеся следствием мутантных генов. При этом определяют фермент — белок или его промежуточные продукты.

Цитогенетический метод. Метод основан на микроскопическом исследовании хромосом. Нормальный кариотип включает 46 хромосом: 22 пары аутосом и 2 половые хромосомы.

Для идентификации хромосом применяют количественный морфометрический анализ. С этой целью проводят измерение длины хромосомы в микронах. Определяют также соотношение длины короткого плеча к длине всей хромосомы (центромерный индекс).

В соответствии с Денверской конференцией все аутосомы человека подразделяют на семь групп:

✵ группа 1-3, крупные хромосомы, 1 и 3 — метацентрические, 2 — субметацентрические;

✵ группа 4-5, крупные субметацентрические;

✵ группа 6-12, хромосомы средних размеров субметацентрические;

✵ группа 13-15, средние акроцентрические хромосомы;

✵ группа 16-18, мелкие субметацентрические хромосомы;

✵ группа 19-20, короткие метацентрические хромосомы;

✵ группа 21-22, короткие акроцентрические хромосомы.

При окрашивании хромосом было обнаружено, что они имеют темные и светлые полоски — диски. Последовательность расположения этих дисков строго специфична для каждой хромосомы.

В кариотипе женщин имеются две Х-хромосомы, одна из которых образует тельце полового хроматина. У женщин, имеющих кариотип ХО (моносомия Х — синдром Шерешевского—Тернера), нет полового хроматина. При синдроме трисомии ХХХ у женщин образуются две глыбки, у мужчин с кариотипом 47 (ХХУ) имеется одна глыбка, как у нормальной женщины. По хроматину можно определить половую принадлежность (по клеткам крови, буккальному эпителию и др.).

Методы гибридизации соматических клеток. Соматические клетки содержат весь объем генетической информации. Соматические клетки человека получают из разных органов (кожа, костный мозг, кровь, ткани эмбрионов и др.). Исследование на уровне клеток более точное, чем на уровне организма. Применение метода гибридизации соматических клеток дает возможность изучать механизмы первичного действия генов и взаимодействия генов. Культуры соматических клеток используются для определения мутагенного действия факторов окружающей среды. Расширяются возможности точной диагностики наследственных болезней на биохимическом уровне у взрослых.

Фармацевтические аспекты медицинской генетики

В практике врачей известны примеры неодинаковой чувствительности людей к лекарственным препаратам. На стыке фармакологии, биохимии и генетики возникла фармакогенетика, которая изучает значение генетических факторов в индивидуальной чувствительности к лекарственным веществам.

При введении одной и той же дозы препарата в организм людей концентрация его в крови будет разной. Это зависит от участия нескольких ферментов, обеспечивающих расщепление, всасывание и выведение лекарства из организма. При пониженной активности ферментов возможно накопление в организме лекарственного средства, что может вызвать токсический эффект. При введении той же дозы лекарства человеку с повышенной ферментативной активностью произойдет быстрое расщепление лекарственного вещества и лечебный эффект будет незначительным. Таким образом, судьба лекарств в организме зависит от ферментов, а активность их обусловлена генетическими факторами.

Примером фармакогенетической реакции может служить применение в анестезиологии дитилина, который блокирует передачу нервных импульсов на мышцу. После его введения наблюдается расслабление дыхательных мышц в течение нескольких минут и остановка дыхания. Однако у некоторых индивидуумов происходит недостаточное расщепление дитилина вследствие недостатка фермента холинэстеразы. У рецессивных гомозигот наступает длительный паралич, что может привести к гибели.

Встречается наследственная недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Этот фермент содержится в эритроцитах. Ген, ответственный за синтез фермента, локализован в Х-хромосоме. Мутантный рецессивный аллель определяет уменьшение синтеза Г-6-ФД. В обычных условиях недостаточность фермента не проявляется, но, например, при приеме антималярийных препаратов (хинина) у людей развивается гемолиз вследствие нарушения обменных процессов в мембранах.