ГЕНЕТИКА - Підручник - А.В. Сиволоб - 2008

РОЗДІЛ 6. Генетика багатоклітинних еукаріотів

ЕПІГЕНЕТИЧНЕ СПАДКУВАННЯ

Метилювання ДНК

Патерн тканиноспецифічного метилювання ДНК (утворення 5mC у складі динуклеотидів CpG, рис. 6.11) є результатом двох процесів: підтримання метильованого статусу після реплікації та метилювання de novo.

Рис. 6.11. Динуклеотид CpG у ДНК - субстрат метилювання

Підтримуюча ДНК-метилтрансфераза спрацьовує протягом 1-2 хв після реплікації: дві дочірні молекули ДНК містять батьківский ланцюг ДНК (із 5тС у складі CpG) і синтезований ланцюг, де цитозин не є метильованим. Метилтрансфераза впізнає такі напівметильовані динуклеотидні контакти й відновлює симетрію щодо метилювання С. За рахунок цього процесу патерн метилювання відтворюється в дочірніх клітинах, що є, поряд із відновленням модифікацій гістонів, одним із важливих механізмів епігенетичного спадкування.

Інші ДНК-метилтрансферази здійснюють метилювання ДНК de novo. Особливо важливим цей процес є на ранніх стадіях ембріонального розвитку, коли ДНК тотально деметильована. У процесі розвитку здійснюється метилювання, яке визначає специфічне вимикання певних

груп генів при диференціюванні клітин. Крім того, деметилювання є можливим і в диференційованих клітинах, де метилтрансферази використовуються для відновлення метильованого статусу.

Залучення 5тС до репресії пов'язане з наявністю у складі певних білків особливих структурних модулів - MBD (Methyl Binding Domain), які мають специфічну спорідненість до метильованих динуклеотидів CpG. Білки, що містять MBD, є компонентами різноманітних репресуючих комплексів. Зокрема, такі білки рекрутують до метильованих ділянок хроматину гістон-деацетилази та гістон-метилтрансферази. І навпаки: Me-Lys9 розпізнається білком, котрий містить хромодомен і рекрутує ДНК-метилтрансферазу (рис. 6.10).

Хоча Me-Lys9 і 5mС є загальними маркерами конститутивно репресованих ділянок хроматину, не завжди репресія та додаткова ком- пактизація залежить від НР1. Прикладом іншої системи є інактивація однієї з Х-хромосом у клітинах самок ссавців (див. підрозділ, присвячений генетиці статі). У складі Х-хромосоми, яка буде інактивованою (обирається випадково на ранніх стадіях розвитку), спрацьовує ген Xist, що продукує велику некодуючу молекулу РНК. Ці РНК укривають собою хромосому і взаємодіють з низкою білків, серед яких - гістон- метилтрансфераза (здійснює метилювання Lys9 гістона Н3). Метил- ювання Lys9 зумовлює метилювання ДНК, що приводить до епігенетичного спадкування. Крім того, до Х-хромосоми рекрутуються структурні компактизуючі білки (але не НР1).