Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Щитоподібна залоза
Дія тиреоїдних гормонів

Інші далекосяжні ефекти тиреоїдних гормонів в організмі є вторинними і спрямовані на стимульоване поглинання кисню (теплоутворювальна дія), хоча гормони також впливають на ріст та розвиток ссавців, допомагають регулювати метаболізм ліпідів, збільшують поглинання вуглеводів із кишки (табл. 18-3). Вони також посилюють дисоціацію кисню з гемоглобіну шляхом збільшення рівня 2,3-дифосфогліцерату (ДФГ) в еритроцитах (див. Розділ 35).

Механізм дії

Тиреоїдні гормони надходять у клітину, і Т₃ зв’язується з тиреоїдними рецепторами (ТР) у ядрі; Т₄ також може зв’язуватись, проте не так сильно. Після цього гормонорецепторний комплекс зв’язується з ДНК через цинкові кластери і збільшує (чи в деяких випадках зменшує) експресію різних генів, які кодують білки-регулятори клітинних функцій (див. Розділ 1). Отже, ядерні рецептори тиреоїдних гормонів є членами надродини гормоночутливих ядерних факторів транскрипції.

Відомо два людські гени ТР: ген а-рецептора в 17-й хромосомі й ген ß-рецептора в 3-й хромосомі. Кожний з них, впливаючи на сплайсинг, утворює принаймні дві різні мРНК, а отже, і два різні рецепторні білки. Ген TPß₂ знайдений лише в головному мозку, тоді як Трa₁, ТРa₂ та TPß₁ значно поширені. Ген ТРa₂ відрізняється від інших форм тим, що він не зв’язується з Т₃ і його функція до кінця не з’ясована. Тиреоїдні рецептори зв’язуються з ДНК у вигляді мономерів, гомодимерів та гетеродимерів з іншими ядерними рецепторами, зокрема рецептором ретиноїду X (RXP - від англ. retinoid X receptor). Цей гетеродимер не зв’язує 9-цис-ретиноєву кислоту, - звичайний ліганд RXP, однак зв’язування ТР з ДНК значно підсилене. Є також коактиваторні та корепресорні білки, що впливають на дію тиреоїдних рецепторів. Можливо, ця складність дає змогу тиреоїдним гормонам виявляти їхні різноманітні ефекти в організмі, проте сумарна фізіологічна значимість складності цих механізмів здебільшого невідома.

Таблиця 18-3. Фізіологічна дія тиреоїдних гормонів¹

¹ Модифіковано та відтворено за дозволом з McPhee SJ et al: Pathophysiology of Disease. 3rd ed. McGraw-Hill, 2000.

У разі більшості цих ефектів Т₃ діє швидше та потужніше (від трьох до п’яти разів сильніше, ніж Т₄) (рис. 18- 11). Це пояснюють тим, що Т₃ слабше з’єднаний з білками плазми й енергійніше зв’язується з рецепторами тиреоїдних гормонів; ОТ₃ є інертним.

Теплоутворювальна дія

Гормони Т₄ і Т₃ збільшують поглинання кисню майже в усіх метаболічно активних тканинах. Виняток становлять головний мозок, яєчка, матка, лімфатичні вузли, селезінка та передня частка гіпофіза. Зокрема, Т₄ фактично пригнічує поглинання 0₂ передньою часткою гіпофіза, можливо тому, що він сповільнює секрецію ТТГ. Збільшення рівня метаболізму, створене дозою Т₄, можна вимірювати після латентного періоду в кілька годин та аж протягом шести днів чи більше.

Деякі з теплоутворювальних впливів тиреоїдних гормонів виникають унаслідок метаболізму жирних кислот, які вони мобілізують. Окрім того, тиреоїдні гормони збільшують активність зв’язаної з мембраною Nа⁺-К⁺-АТФ-ази в багатьох тканинах.

Вторинна дія теплоутворення

Якщо рівень метаболізму в дорослих збільшується під дією Т₃ чи Т₄, то одночасно підвищується й екскреція азоту. Якщо споживання їжі не зростає, то ендогенні білки та запаси жиру катаболізують і відбувається втрата маси. В гіпотиреоїдних дітей малі дози тиреоїдних гормонів зумовлюють позитивний азотний баланс унаслідок стимулювання росту, проте великі дози спричинюють катаболізм білків, подібно як у дорослих. Калій, вивільнений під час катаболізму білків, з’являється в сечі, підвищуються рівні гексозаміну в сечі та екскреція сечової кислоти. Великі дози тиреоїдних гормонів зумовлюють достатнє утворення надлишкового тепла, щоб призвести до слабкого підвищення температури тіла (див. Розділ 14), що, відповідно, активує механізми тепловиділення. Периферійна резистентність зменшується внаслідок шкірної вазодилятації, однак хвилинний об’єм крові збільшується завдяки об’єднаній дії тиреоїдних гормонів та катехоламінів на серце, отже, пульсовий тиск і частота серцевих скорочень збільшуються, а час кровообігу зменшується.

Рис. 18-11. Зміна теплоутворення у щурів з видаленою щитоподібною залозою на підшкірне введення Т₄ та Т₃ (відтворено за дозволом з Barker SB: Peripheral actions of thyroid hormones. Fed Proc 1962;21:635).

У разі підвищеного рівня метаболізму гостріше можуть виявлятись синдроми вітамінної недостатності внаслідок збільшення потреб організму у вітамінах. Тиреоїдні гормони також потрібні для печінкового перетворення каротину у вітамін А, а накопичення каротину в крові (каротинемія) у випадку гіпотиреоїдизму зумовлює появу жовтуватого відтінку шкіри (каротинова жовтяниця). Ця форма жовтяниці відрізняється від інших тим, що склери не набувають жовтого кольору.

Зазвичай шкіра містить багато білків, з’єднаних із полісахаридами, гіалуроновою кислотою та хондроітинсульфатом. У разі гіпотиреоїдизму ці комплекси накопичуються, сприяючи утриманню води й утворенню характерної набряклості шкіри (мікседеми). Після введення тиреоїдних гормонів білки метаболізують, збільшується діурез, зникають симптоми мікседеми.

Секреція молока зменшується в разі гіпотиреоїдизму, а стимулює її введення тиреоїдних гормонів. Цей факт інколи використовують у молочній промисловості. Тиреоїдні гормони не стимулюють метаболізму в матці, однак потрібні для нормальних місячних циклів та плідності.

Вплив на нервову систему

У разі гіпотиреоїдизму розумові процеси сповільнені, а рівні білків у спинномозковій рідині підвищені. Застосування тиреоїдних гормонів нормалізує ці зміни. Великі їхні дози спричинюють прискорення розумових процесів, дратівливість та невгамовність. Загальний мозковий кровообіг та поглинання глюкози й кисню мозком є нормальними в дорослих людей з гіпо- та гіпертиреоїдизмом. Незважаючи на це, тиреоїдні гормони надходять у головний мозок дорослих і виявлені в сірій речовині в різних ділянках. Окрім того, мозок перетворює Т₄ у Т₃. Після видалення щитоподібної залози різко підвищується активність 5'-дейодази мозку, яка повертається до норми через 4 год після внутрішньовенного введення дози Т₃. Деякі дії тиреоїдних гормонів на головний мозок вторинні, пов’язані зі збільшенням відповіді на катехоламіни, і закономірним зростанням активування ретикулярної активу вальної системи (див. Розділ 11). Ці гормони також помітно діють на розвиток мозку. Вони найбільше впливають на такі ділянки ЦНС, як кора мозку та базальні ганглії, а також на завитку. Нестача тиреоїдних гормонів під час розвитку спричинює розумову затримку, моторну ригідність та глухонімоту.

Тиреоїдні гормони впливають на усі рефлекси. Час реакції на захисні рефлекси (див. Розділ 6) зменшується в разі гіпертиреоїдизму і збільшується у випадку гіпотиреоїдизму. Вимірювання часу реагування на ахіллів рефлекс привернуло увагу як клінічний тест оцінки діяльності щитоподібної залози, однак на нього впливають ще й інші хвороби.

Зв’язок із катехоламінами

Дія тиреоїдних гормонів та катехоламінів (норадреналіну й адреналіну) тісно пов’язана. Адреналін підвищує рівень метаболізму, стимулює нервову систему та зумовлює серцево-судинні ефекти, подібні до тих, що їх спричинюють тиреоїдні гормони, хоча тривалість його дії короткочасна. Норадреналін загалом виявляє подібні дії. Токсичність катехоламінів значно збільшувалась у щурів, яким давали Т₄. Хоча рівні катехоламінів у плазмі в разі гіпертиреоїдизму нормальні, однак серцево-судинні ефекти, тремор і збільшене потовиділення, зумовлені тиреоїдними гормонами, можна зменшити чи повністю усунути симпатектомією, а також такими ліками, як пропанолол, що блокує ß-адренергічні рецептори. Справді, пропанолол та інші ß-блокатори інтенсивно використовують для лікування тиреотоксикозу та складних загострень гіпертиреоїдизму - тиреоїдних кризів. Проте хоч ß-блокатори є слабкими інгібіторами міжтиреоїдних перетворень Т₄ у Т₃ і можуть незначно знизити рівень Т₃ у плазмі, вони несуттєво впливають на інші дії тиреоїдних гормонів.

Вплив на серце

Для тиреоїдних гормонів характерні множинні дії на серце. Деякі з них зумовлені прямим впливом Т₃ на міоцити, однак взаємодія між тиреоїдними гормонами, катехоламінами та симпатичною нервовою системою теж впливає на серцеві функції. Наприклад, загальне активування метаболізму може спричинити гемодинамічні зміни та збільшити хвилинний об’єм крові.

Тиреоїдні гормони збільшують кількість та спорідненість ß-адренергічних рецепторів у серці, посилюючи його чутливість до іно- та хронотропної дії катехоламінів. Вони також, хоч і частково, шляхом прямого активування міоцитів впливають на тип міозину, що міститься в серцевому м’язі. В серці є дві ізоформи важких ланцюгів міозину (ВЛМ): а- і ß-ВЛМ. Їх кодують два високогомологічні гени, розташовані тандемом у короткому плечі 17-ї хромосоми людини. Кожна молекула міозину складається з двох важких і двох пар легких ланцюгів (див. Розділ 3). Міозин, що містить ß-ВЛМ, має меншу АТФ-азну активність, ніж міозин, що містить а-ВЛМ. У передсерді дорослих людей переважає а-ВЛМ, його рівні підвищуються під дією тиреоїдних гормонів. Це збільшує швидкість серцевих скорочень. Натомість, якщо експресія гена а-ВЛМ пригнічена, а гена ß-ВЛМ стимульована, то простежується гіпотиреоїдизм.

Вплив на м’язи

У разі гіпертиреоїдизму в більшості пацієнтів виникає м’язова слабість (тиреотоксична міопатія), а якщо гіпертиреоїдизм сильний і тривалий, то міопатія може набути важкої форми. Слабість м’язів частково є наслідком посиленого катаболізму білків. Тиреоїдні гормони впливають на експресію генів ВЛМ не лише в серцевому, а також і в скелетних м’язах (див. Розділ 3). Проте вони зумовлюють комплексні ефекти, і їхній зв’язок із міопатією остаточно не з’ясований. Гіпотиреоїдизм також пов’язаний зі слабістю м’язів, судомами та ригідністю.

Вплив на метаболізм вуглеводів

Тиреоїдні гормони збільшують швидкість поглинання вуглеводів зі шлунково-кишкового тракту; ця дія, відповідно, не залежить від їхнього теплоутворювального ефекту. Тому в разі гіпертиреоїдизму рівень глюкози в плазмі швидко підвищується після вуглеводневої їжі, інколи переходячи нирковий поріг. Проте він швидко і спадає.

Вплив на метаболізм холестеролу

Крім того, тиреоїдні гормони знижують рівні циркулювального холестеролу в плазмі до підвищення рівня метаболізму, що свідчить про незалежність цієї дії від стимульованого поглинання О₂. Як зазначено в Розділі 17, зменшення концентрації холестеролу в плазмі є наслідком збільшеного утворення рецепторів ЛПНЩ у печінці, що призводить до інтенсивнішого печінкового виділення холестеролу із системи кровообігу. Незважаючи на значні зусилля, створити клінічно прийнятного аналога тиреоїдних гормонів, що знижував би рівень холестеролу без збільшення рівня метаболізму, не вдалось.

Вплив на ріст

Тиреоїдні гормони потрібні для нормального росту та формування скелета (див. Розділ 22). У гіпотиреоїдних дітей ріст кісток сповільнений, а замикання зон росту епіфіза затримане. Без тиреоїдних гормонів також пригнічена секреція гормону росту, отже, тиреоїдні гормони підсилюють дію гормону росту в тканинах.

Іншим прикладом ролі тиреоїдних гормонів у забезпеченні нормального росту та дозрівання є їхній вплив на метаморфоз амфібій. Пуголовки, на яких діють Т₄ та Т₃, рано перетворюються в карликових жаб, тоді як гіпотиреоїдні пуголовки ніколи не перетворюються в жаб.