Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Щитоподібна залоза
Транспортування та метаболізм тиреоїдних гормонів

Білкове зв’язування

Нормальний загальний рівень Т₄ у плазмі дорослих людей становить близько 8 мкг/дл (103 нмоль/л), а рівень Т₃ у плазмі - близько 0,15 мкг/дл (2,3 нмоль/л). Дуже багато цих гормонів зв’язані з білками плазми. Кількості обох гормонів визначають радіоімунологічним аналізом.

Вільні тиреоїдні гормони в плазмі перебувають у рівновазі з білокзв’язувальними тиреоїдними гормонами в плазмі й тканинах (рис. 18-8). Їх додає до циркуляційного пулу щитоподібна залоза. Саме вільні тиреоїдні гормони в плазмі є фізіологічно активними, вони сповільнюють секрецію ТТГ гіпофізом.

Велика кількість інших гормонів зв’язана з білками плазми, між їхніми активними та зв’язаними неактивними формами в кровообігу є рівновага. Функція білкового зв’язування - підтримання великого пулу швидкодоступних вільних гормонів. Окрім цього, принаймні для Т₃, зв’язування гормонів запобігає їхньому надмірному поглинанню першими зустрічними клітинами та сприяє рівномірному розподілу в тканинах.

Ємність та спорідненість білків плазми з тиреоїдними гормонами

До білків плазми, що зв’язують тиреоїдні гормони, належать: альбумін; преальбумін (колись називали преальбуміном, що зв’язує тироксин (ПАЗТ), а тепер - транстиретином); глобулін, що зв’язує тироксин (ГЗТ), - глобулін з електрофоретичною рухомістю, середньою між рухомістю а₁- та а₂-глобуліну. З трьох білків альбумін має найбільшу ємність у зв’язуванні Т₄, тобто він може зв’язати найбільше Т₄ до досягнення стану насичення, а ГЗТ - найменшу. Проте спорідненості білків до Т₄ - тобто афінність, із якою вони зв’язуються з Т₄ за фізіологічних умов - є такими, що більшість Т₄, що циркулює в крові, зв’язана з ГЗТ (табл. 18-1), займаючи понад третини усіх сайтів зв’язування білка. Менші кількості Т₄ зв’язані з транстиретином та альбуміном. Період півжиття транстиретину становить два дні, ГЗТ - п’ять, а альбуміну - 13 днів. За нормальних умов 99,98% Т₄ у плазмі зв’язані; рівень вільного Т₄ - лише 2 нг/дл. У сечі міститься ще менша кількість Т₄. Період його біологічного півжиття тривалий (шість-сім днів), а об’єм, у якому він розподіляється, - менший від об’єму ПКР (10 л, близько 15% від маси тіла). Усі ці властивості притаманні речовинам, що сильно зв’язані з білком.

Рис. 18-8. Розподіл Т₄ в організмі. Розподіл Т₃ подібний. Штрихова лінія показує сповільнення секреції ТТГ шляхом збільшення рівня вільного Т₄ в ПКР. У дужках наведені приблизні концентрації в крові людини.

Таблиця 18-1. Зв’язування тиреоїдних гормонів білками плазми в дорослих людей у нормі

Тироксин не зв’язаний так сильно; з 0,15 мкг/дл, зазвичай наявних у плазмі, 0,2% (0,3 нг/дл) є вільними. Решта 99,8% зв’язані з білком: 46% із - ГЗТ, решта - з альбуміном. І лише невелика кількість зв’язана з транстиретином (див. табл. 18-1). Менше зв’язування Т₃ пов’язане з тим, що у Т₃ коротший період півжиття, ніж у Т₄, і його вплив на тканини швидший; ОТ₃ також зв’язується з ГЗТ.

Вільні Т₄ та Т₃ можна виміряти рівноважним діалізом, однак це лабораторний метод. Індекс вільного тироксину (ІВТ₄) можна обчислити, помноживши загальний Т₄ на відсоток позначеного Т₄. поглинутого смолою чи деревним вугіллям, доданим до зразка плазми; смола чи вугілля зв’язують вільний Т₄ у плазмі. Індекс вільного трийодотироніну (1ВТ₃) обчислюють подібним способом. Ці індекси цінні для визначення тактики лікування деяких пацієнтів із хворобами щитоподібної залози. Проте зазначимо, що ІВТ₄ та ІВТ₃ не є прямими вимірюваннями вільних Т₄ та Т₃, а лише індексами їхньої концентрації.

Коливання зв’язувань

Коли відбувається різке тривале збільшення концентрації тиреоїдозв’язувальних білків у плазмі, то концентрація вільних тиреоїдних гормонів зменшується. Ця зміна тимчасова, оскільки зменшення концентрації вільних тиреоїдних гормонів у кровообігу стимулює секрецію ТТГ, що, відповідно, зумовлює утворення вільних тиреоїдних гормонів. Зрештою, настає нова рівновага, за якої загальна кількість тиреоїдних гормонів у крові підвищена, однак концентрація вільних гормонів, рівень їхнього метаболізму та рівень секреції ТТГ є нормальними. Відповідні зміни у зворотному напрямі відбуваються в разі зменшення концентрації білків, зв’язаних із тиреоїдними гормонами. Пацієнти з підвищеними чи зниженими концентраціями зв’язувальних білків, зокрема ГЗТ, не є ні гіпер-, ні гіпотиреоїдними; тобто вони еутиреоїдні.

Рівні ГЗТ підвищені у пацієнтів, яких лікують естрогенами, та під час вагітності, а також після лікування різноманітними лікарськими засобами (табл. 18-2). Вони знижуються під дією глюкокортикоїдів, андрогенів, слабкого андрогена даназолу та протиракового хіміотерапевтичного препарату L-аспарагінази. Багато інших ліків, зокрема саліцилати, антиконвульсант фенітоїн та протираковий хіміотерапевтичний препарат мітотан (o,р'-DDD) і 5-флуороурацил гальмують зв’язування Т₄ та Т₃ з ГЗТ і зумовлюють зміни, що подібні до симптомів зменшення концентрації ГЗТ. Зміни загальних рівнів Т₄ і Т₃ у плазмі можуть також бути зумовлені змінами концентрацій альбуміну та преальбуміну в плазмі.

Метаболізм тиреоїдних гормонів

Гормони Т₄ та Т₃ дейодуються в печінці, нирках та інших тканинах. Третина Т₄, що циркулює у крові дорослих людей, за нормальних умов перетворюється в Т₃, а 45% - у ОТ3. Як показано на рис. 18-7, лише 13% циркулювального Т₃ секретує щитоподібна залоза, а 87% утворюється внаслідок дейодування ОТ₄; подібно, лише 5% циркулювального ОТ₃ секретує щитоподібна залоза, а 95% утворюється дейодуванням Т₄. У цьому процесі задіяні два різні ензими: 5'-дейодаза каталізує утворення Т₃, а 5-дейодаза- ОТ₃ (рис. 18-9); Т₃ та ОТ₃ потім перетворюються в різні дийодотироніни.

Описано гри різні 5'-дейодази. Дейодаза в мікросомах печінки та нирок (йодотироніндейодаза першого типу, 5'-DI) каталізує й дейодування зовнішнього кільця з утворенням Т₃, і перетворення 0₃ у 3,3'-дийодотиронін (див. рис. 18-9). Дейодаза другого типу (5'-DII), яка має подібну дію, виявлена в головному мозку, гіпофізі та бурому жирі. Дейодаза третього типу (5-DI) діє лише на внутрішнє кільце і є в плаценті та головному мозку.

Гормон 5'-DI унікальний тим, що містить рідкісну амінокислоту селеноцистеїн, у якій сірка цистеїну заміщена селеном; він є селенопротеїном. Гормон 5’-DII не селенопротеїн, він відповідає за локальне постачання Т₃ до тканин; 5-D1 відповідає за утворення більшої частини Т₃ у плазмі.

У печінці Т₄ та Т₃ кон’югують з утворенням сульфатів та глюкуронідів. Ці кон’югати потрапляють у жовч і виходять у кишку. Тиреоїдні кон’югати гідролізують, і їхня частина реабсорбується (ентерогепатична циркуляція), однак деякі екскретують із випорожненнями. Окрім цього, деяка кількість Т₄ і Т₃ із кровообігу прямо потрапляє в просвіт кишки. Цим шляхом втрачається близько 4% йоду від його загальних щоденних втрат.

Рис. 18-9. Перетворення Т₄ у Т₃ та ОТ₃, а потім у дийодотироніни в печінці, нирках та інших тканинах. 5' = 5 -DI; 5 = 5- DI.

Зміни в дейодуванні

Під час внутрішньоутробного життя утворюється набагато менше Т₃ і набагато більше ОТ₃, їхні кількості змінюються до значень дорослих осіб приблизно через шість тижнів після народження. Різноманітні лікарські засоби пригнічують 5'-DI, спричинюючи в плазмі зниження рівня Т₃ і підвищення рівня ОТ₃. Деякий ефект зумовлює і дефіцит селену. Різноманітні захворювання, не пов’язані зі щитоподібною залозою, зокрема опіки, травми, ракові захворювання на пізніх стадіях, цироз, відмова нирок, інфаркт міокарда і лихоманковий стан, також пригнічують 5'-DI. Низький рівень Т₃, спричинений цими факторами, підвищується в разі одужання. Важко визначити, чи особи з низьким рівнем Т₃, що зумовлений прийманням ліків та хворобою, мають помірний гіпотиреоїдизм. Причину змін кількості тиреоїдних гормонів складно пояснити і в разі підозри хвороби щитоподібної залози. Частково це пояснюють тим, що багато лікарських засобів впливають на тиреоїдні гормони, а частково - тим, що й хвороби спричинюють інші зміни в організмі людини.

Харчування також впливає на перетворення Т₄ у Т₃. В осіб, що голодують, рівень Т₃ у плазмі зменшується на 10-20% за 24 год і на 50% за три-сім днів із відповідним підвищенням рівня ОТ₃ (рис. 18-10). Рівні вільного та зв’язаного T₄ є в нормі. Під час тривалішого голодування рівень ОТ₃ стає нормальним, однак рівень Т₃ і надалі знижений. Водночас знижується рівень основного обміну речовин, а екскреція азоту із сечею - показник розпаду білків - послаблена. Отже, зменшення Т₃ веде до збереження калорій та білків. І навпаки, переїдання збільшує рівень Т₃ і зменшує рівень ОТ₃.

Таблиця 18-2. Вплив зміни концентрацій тиреоїдних гормонозв’язувальних білків у плазмі на різні параметри тиреоїдних коливань після настання рівноваги

Рис. 18-10. Вплив голодування на рівні Т₄, Т₃ та ОТ₃ у плазмі людини. Подібні зміни відбуваються в разі гіпотрофічних хворіб. Шкали для Т₃ та ОТ₃ розташовані ліворуч, а для Т₄ - праворуч (відтворено за дозволом з Burger AG New aspects of the peripheral action of thyroid hormones. Triangle, Sandoz J Med Sei 1983;22.175)