Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Ендокринні функції підшлункової залози й регулювання метаболізму вуглеводів
Гіпоглікемія та цукровий діабет у людини

Гіпоглікемія

Інсулінові реакції звичні в разі діабету першого типу, тоді як рідкісні гіпоглікемічні випадки є ознакою хорошого діабетичного контролю в більшості хворих на діабет. Під час фізичних навантажень збільшується поглинання глюкози скелетними м’язами та поглинання введеного інсуліну (див. вище). Діабетики, що приймають інсулін, повинні вміти передбачити цей ефект за допомогою зміни кількості їжі чи дози інсуліну в разі фізичних навантажень.

Симптоматична гіпоглікемія також трапляється в осіб-недіабетиків. Огляд деяких найважливіших випадків дає підстави акцентувати увагу на змінах, які відбуваються з глюкозою крові. Хронічна помірна гіпоглікемія спричинює неузгоджену й нерозбірливу мову, цей стан можна сприйняти за сп’яніння. Можуть виникнути також розумові відхилення та конвульсії без коми. Якщо в разі інсуліноми, рідкісної інсуліносекретувальної пухлини підшлункової залози, рівень секреції інсуліну хронічно підвищений, то симптоми найбільше виявляються зранку. Це відбувається тому, що нічне голодування виснажує печінкові запаси глікогену. Проте симптоми можуть виявлятись у будь-який час, і таким пацієнтам інколи ставлять неправильний діагноз. Деякі випадки інсуліноми помилково визначали як епілепсію чи психоз. Гіпоглікемія також трапляється в пацієнтів з великими злоякісними пухлинами, що не містять панкреатичних острівців, у таких випадках гіпоглікемія є частково наслідком надмірної секреції ІФР-ІІ.

Як зазначено вище, вегетативні розлади, що створюють тремор, потіння, занепокоєння та голод, частіше виникають за вищого рівня глюкози в плазмі, на відміну від когнітивних, і є попередженням для введення цукрів. Однак у деяких осіб ці попереджувальні ознаки не передують симптомам церебральних розладів, тому безсимптомна гіпоглікемія потенційно небезпечна. Цей стан найчастіше буває у пацієнтів з інсуліномами та діабетом, які проходять інтенсивну інсулінову терапію. Отже, приступи гіпоглікемії, які повторюються, зрештою і спричинюють розвиток безсимптомної гіпоглікемії. Якщо цукор у крові знову на якийсь час підвищується, то попереджувальні ознаки повторно з’являються за вищого рівня глюкози в плазмі, ніж когнітивні розлади та кома. Причини того, чому тривала гіпоглікемія зумовлює втрату попереджувальних ознак, остаточно не з’ясовані.

У випадку хвороб печінки крива толерантності до глюкози набуває діабетичного вигляду, однак рівень глюкози в плазмі під час голодування низький (рис. 19-20). У разі функціональної гіпоглікемії підвищення глюкози в плазмі після тестової дози глюкози нормальне, однак наступне «перерегульоване» зниження переходить через гіпоглікемічний рівень, виявляючи симптоми через 3-4 год після їжі. Ця модель інколи простежується в людей, у яких згодом розвинеться діабет. Пацієнтів з цим синдромом потрібно відрізняти від численніших пацієнтів з подібними симптомами внаслідок психічних чи інших проблем, у яких не виявляється гіпоглікемії під час аналізу крові в разі симптоматичного випадку. Зроблено припущення, що зміна рівня глюкози в плазмі є наслідком секреції інсуліну, стимульованої імпульсами в правому блукаючому нерві, однак холінергічні блокуючі агенти не виправляють цю аномалію як треба.

Рис. 19-20. Типові криві толерантності до глюкози після перорального введення глюкози у разі захворювання печінки та за станів, що спричиняють надто швидку абсорбцію глюкози з кишок. Горизонтальна лінія - це приблизний рівень глюкози в плазмі, за якого можуть виявлятися гіпоглікемічні симптоми.

У деяких пацієнтів з тиреотоксикозом, а також у пацієнтів після гастректомій та інших операцій, що прискорюють проходження їжі в кишку, абсорбція глюкози аномально висока. Кількість глюкози у плазмі збільшується у вигляді високого раннього піка, а потім швидко знижується до гіпоглікемічних рівнів унаслідок того, що гіперглікемічна хвиля збуджує вище від нормального зростання секреції інсуліну. Характерні симптоми виявляються через 2 год після їжі.

Діти, народжені матерями, що хворіють на діабет, часто мають високу масу та великі органи (макросомія). Цей стан спричинений надлишком інсуліну, що циркулює в плоді, який, відповідно, частково зумовлений стимулюванням підшлункової залози плоду глюкозою та амінокислотами з крові матері. Вільний інсулін у материнській крові руйнують протеази плаценти, однак інсулін, зв’язаний з антитілами, захищений, і саме він досягає плоду. Тому макросомія плоду трапляється в жінок, які виробляють антитіла до різних тваринних інсулінів і продовжують приймати тваринний інсулін під час вагітності.

Новонароджені з нестачею GLUT 1 мають порушення транспортування глюкози через гематоцеребральний бар’єр. У них мало глюкози в спинномозковій рідині за нормальної кількості глюкози в плазмі, і тому виникають приступи та затримка розвитку.

Цукровий діабет

Цукровий діабет поширений у людей, хоч трапляється і в тварин. Підраховано, що 5-7% населення Сполучених Штатів вражено цією хворобою. Діабет інколи ускладнений ацидозом та комою, і в разі тривалого діабету виникають додаткові ускладнення, зокрема мікросудин, макросудин та неврологічні захворювання. До мікросудинних ушкоджень належать проліферативне рубцювання сітківки (діабетична ретинопатія) та хвороба нирок (діабетична нефропатія). Макросудинні ушкодження спричинені прискореним атеросклерозом, який є вторинним після збільшення рівня ЛПНЩ у плазмі (див. вище). Це призводить до збільшення кількості інсультів та інфарктів міокарда. Неврологічна патологія (діабетична нейропатія) вражає автономну нервову систему та периферійні нерви. Нейропатія разом з недостатністю кровообігу атеросклеротичного генезу в крайніх випадках та у разі зниженої опірності інфекціям приводить до утворення хронічних виразок та гангрени, зокрема на ногах. Ретинопатія виникає через надмірний ріст кровоносних судин, і цю неоваскуляризацію підсилює гормон росту.

Кінцевою причиною капілярних та неврологічних ускладнень є хронічна гіперглікемія. Суворе контролювання діабету дає змогу зменшити частоту цих захворювань. Внутрішньоклітинна гіперглікемія активує ензим альдозоредуктазу. Це збільшує утворення сорбіту в клітинах, що веде до зменшення Nа⁺-К⁺-АТФ-ази. Крім того, внутрішньоклітинна глюкоза може бути перетворена в так звані продукти Амадорі, що зумовить підвищене глікозид ювання кінцевих продуктів (AGEs - від. англ. advanced glycosylation end products), зі зшиванням білків матриксу. Цей процес ушкоджує кровоносні судини; AGEs також заважає лейкоцитарній відповіді на інфекцію.

Типи діабетів

Причиною клінічного діабету завжди є нестача дії інсуліну на тканинному рівні, однак цей недолік інколи відносний. Одна з поширених форм - перший тип, або інсулінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД) - є наслідком нестачі інсуліну, зумовленої автоімунним руйнуванням В-клітин у панкреатичних острівцях; А-, D- та F-клітини не ушкоджені. Іншу поширену форму - другий тип, або інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД), - характеризує інсулінова резистентність та недостатня секреція інсуліну. Невідомо, який з них настає першим, проте можна уявити ситуацію, коли інсулінова резистентність підвищує рівень глюкози в плазмі, що веде до стимулювання секреції інсуліну, аж доки не вичерпуються запаси В-клітин. У такій ситуації рівень інсуліну в плазмі є частіше підвищеним, ніж зниженим, однак він не є таким високим, яким би міг бути у разі такого ж рівня глюкози в плазмі за нормальних умов.

Міжнародна комісія рекомендувала назви перший тип і другий тип (замість ІЗЦД та ІНЗЦД) для двох поширених типів діабету. Кожна з термінологій має свої переваги, зокрема, терміни ІЗЦД та ІНЗЦД надають патофізіологічну інформацію. Однак терміни перший тип і другий тип використано в цій книзі для узгодження з сучасною міжнародною номенклатурою.

Трапляються випадки діабету внаслідок інших хвороб чи станів, таких як хронічний панкреатитповна панкреатектомія, синдром Кушінґа (див. Розділ 20) та акромегалія (див. Розділ 22). Вони становлять 5% від загальних випадків та інколи класифіковані як вторинний діабет.

Діабет першого типу звичайно виникає до сорокарічного віку, тому його називають ювенільним діабетом. Пацієнти з цією недугою не є повними, у них бувають часті випадки кетонемії та ацидозу. Діабет цього типу мають близько 10% хворих. Це суто автоімунне захворювання з різноманітними анти-В-клітинними антитілами, що руйнують В-клітини. Простежується генетична схильність до цієї хвороби: якщо в одного з однояйцевих близнюків виникла ця хвороба, то є один шанс із трьох, що в іншого захворювання також виникне. Іншими словами, рівень конкордантності становить близько 33%. Визначальна генетична аномалія міститься в головному комплексі гістосумісності у 5-й хромосомі, що характеризує особи з різними типами антигенів гістосумісності (див. Розділ 27), від яких залежить виражена схильність до розвитку хвороби. У цих процесах задіяні також інші гени.

Деякі з антитіл є проти глютаматдекарбоксилази (див. Розділ 4). Цей ензим наявний у В-клітинах, однак не виконує в них важливих функцій, як це робить у мозку. В мишей запобігання експресії глютаматдекарбоксилази у В- клітинах не веде до їхнього автоімунного руйнування. Імуносупресія такими препаратами, як циклоспорин, поліпшує цукровий діабет першого типу в людей, якщо їх застосовано на початку розвитку хвороби до моменту втрати усіх В-клітин.

Діабет другого типу найпоширеніший. Він зазвичай розвивається після 40 років і не залежить від втрати здатності секретувати інсулін. Ця хвороба має прихований початок, зрідка пов’язана з кетонемією. У цьому випадку морфологія В-клітин нормальна, і вміст інсуліну в В-клітинах не виснажується. Більшість пацієнтів з цією формою діабету є повними, а їхня толерантність до глюкози поліпшується в разі схуднення. Зазвичай, виникає перебільшена, тривала інсулінова відповідь на глюкозу, що повільно розвивається і є вторинною до неадекватної ранньої відповіді В-клітин. Відповідь не пригнічує вихід глюкози з печінки до нормального рівня, і гіперглікемія, що виникає внаслідок цих процесів, спричинює пізню інсулінову відповідь. Для пацієнтів з діабетом другого типу характерна нормальна кількість транспортерів GLUT 4 у їхніх інсуліночутливих клітинах, які, проте, не здатні вставляти транспортери у клітинну мембрану в достатніх кількостях у відповідь на активування інсулінових рецепторів. Особливістю захворювання є виражене генетичне успадкування. Наприклад, в однояйцевих близнюків рівень конкордантності в разі діабету другого типу набагато вищий, ніж у випадку діабету першого типу, досягаючи в деяких випадках близько 100%.

У деяких пацієнтів з діабетом другого типу є генетичні дефекти глюкокінази (близько 1% випадків), самої молекули інсуліну (близько 0,5% випадків), інсулінового рецептора (близько 1 % випадків), GLUT 4 (близько 1 % випадків) чи IRS-1 (близько 15% усіх випадків). У разі діабету дорослих, що трапляється в молодих осіб (MODY - від англ. maturityonset diabetes occuring in young) і становить 1% від випадків цукрового діабету другого типу, описано три мутації втрати функції. Одна з них є в гені глюкокінази (див. рис. 19-14), ензиму, що відповідає за метаболізм глюкози у В-клітинах (MODY2), інша - в гені HNF-1a, транскрипційного фактора (MODY3); ще інша - у гені HNF-4a, регулятора експресії FINF-1a (MODY1). Однак здебільшого причина діабету другого типу невідома.